Fehlerhafte Bremse stört Herzmuskel die Fähigkeit zu kontrahieren und entspannen

Fehlerhafte Bremse stört Herzmuskel die Fähigkeit zu kontrahieren und entspannen

Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist die häufigste genetische Erkrankung des Herzens und eine führende Ursache für den plötzlichen Herztod bei Jungen Menschen und Athleten.

Wissenschaftler haben lange bekannt, dass der Zustand s cardinal-Funktion — eine ungewöhnlich Dicke Herz, Muskel, kontrahiert und entspannt ungewöhnlich — wird angeheizt durch einige Fehler in das Herz der molekularen Maschinen. Noch, die Zündkerze, die zündet wie gestörte Muskel-Bewegung hat bisher unbekannt geblieben.

Jetzt hat eine neue Studie führte durch Forscher an der Harvard Medical School und Brigham and Women ‚ s Hospital hat aufgezeigt, eine fehlerhafte molekulare Bremse vorhanden bei der häufigsten form der Krankheit und identifiziert hat, ein candidate compound, stellt Herz-Muskel-Funktion in menschlichen und Maus-Zellen.

Ergebnisse der Arbeit berichtet Jan. 23 in Science Translational Medicine.

Wenn die Replikation in weiteren Studien, die team-Ergebnisse können dazu führen, die Entwicklung von dringend benötigten Präzision-gezielte Therapien, die die zugrunde liegende Muskel-protein Dysfunktion in HCM-eine riesige Verbesserung im Vergleich zu aktuellen Behandlungen, die den Kampf gegen die Krankheit symptomatisch, aber nicht seine Ursache. Solche Ansätze gehören Medikamente zur Linderung der Symptome, die Chirurgie zu rasieren sich die vergrößerten Herzmuskel oder die Implantation von kleinen Defibrillatoren, die Schock das Herz wieder in Rhythmus, wenn die elektrische Aktivität aufhört oder geht drunter und drüber.

„Unsere Ergebnisse zeigen das Vorhandensein einer Vereinheitlichung molekularen Mechanismus — das Vorhandensein einer überfunktion der motor, der antreibt Herz-Muskel-Dysfunktion im HCM,“ sagte Studie erste Autor Christopher Toepfer, ein Postdoc-Forscher in der Genetik an der Blavatnik-Institut an der Harvard Medical School.

„Außerdem werden unsere Ergebnisse bieten eine verlockende avenue in Richtung einer pharmakologischen Behandlung, die Beseitigung des Mangels und normalisieren die Funktion der Herzmuskeln,“ Toepfer sagte.

Unheil in den motor

In der vorliegenden Studie, die Forscher identifizierten eine Verirrung in die Bremse Maschinen von den Motoren, die Sie treiben Herz-Muskel-Bewegung. Der glitch entsteht durch eine mutation in einem gen für ein protein namens myosin-binding protein C3 (MyBPC3), zeigte die Studie.

Die Zellen tragen das mutierte gen haben zu wenig von diesem molekularen Bremse. Die protein-Mangel ist die häufigste genetische mutation HCM und ist besonders Häufig bei Menschen in Süd-asiatischer Herkunft, gefunden in über 4 Prozent dieser Gruppe.

Normalerweise, MyBP-C wirkt wie eine Kette auf ein anderes protein namens myosin — der motor, der treibt die Zellen in den Herzmuskel zu kontrahieren und entspannen, schlagen nach schlagen. Aber eine Reihe von Experimenten in humanen und Maus-Herz-Zellen ergab, dass das mutierte gen fehlt diese molekulare Bremse. Seine Abwesenheit, die Arbeit zeigte, setzen die Zellen des Herzmuskels in den overdrive, wodurch Sie zu kontrahieren zu viel und entspannen Sie sich schlecht.

Zur Messung der Auswirkungen dieser Anomalie, die Wissenschaftler konzentrierten sich auf eine Muskel-Komponente, bekannt als die sarkomere — die Muskel-Zelle ist die grundlegende kontraktile Einheit, reguliert die Muskelkontraktion und-Entspannung. Wenn Wissenschaftler verglichen sarcomeres in das schlagende Herz-Zellen von Mäusen mit und ohne das fehlende molekulare Bremse, bemerkten Sie drastisch kürzer — und dafür mehr stark zusammenziehen und schlecht entspannende — sarcomeres in Zellen tragen die genetische mutation gesehen, die in HCM. In der Tat, diese sarcomeres, zeigte eine 100-Prozent-Zunahme in der Kontraktion im Vergleich zu normalen Zellen.

Um zu bestimmen, wie das fehlen der molekularen Bremse wirkt sich auf die Herz-Zellen, mit der Fähigkeit, sich zu entspannen, verglichen die Forscher die Dauer der Entspannung zwischen den Herzschlägen in Mäusen mit und ohne die mutation. Maus-Zellen, fehlte die molekulare Bremse hatte ungewöhnlich anhaltende Entspannung zwischen den Schlägen, die ein Zeichen von gestörter Muskel-Entspannung, eine Eigenschaft, die Menschen mit der Krankheit.

„Was wir sahen in unseren Experimenten gespiegelt, die Merkmale der Krankheit-erhöhte Kontraktilität des Herzens und schlechten Entspannung,“ Toepfer sagte.

Muskelzellen haben eine Flotte von molekularen Motoren myosin — Proteine -, die Sie treiben den Herz-Muskel in Bewegung. Zu initiieren Kontraktion, die Köpfe dieser myosin-Motoren Riegel auf einem anderen protein, genannt Aktin und ziehen Sie es, dann lassen Sie es-die Essenz der Kontraktion, dass Kraftstoffe der Blut-Pumpen, lebenserhaltenden Bewegungen des Herzmuskels. Dieser Zyklus aus Kopplung und Ablösung wiederholt sich immer und immer wieder, der Herzschlag nach Herzschlag.

Unter normalen Bedingungen, eine Teilmenge dieser motor Köpfe sollte inaktiv bleiben, aber das team die Experimente zeigten, dass das fehlen der normalen Brems-Mechanismus der inaktiven pool in Bewegung, wodurch Sie zu verschlingen mehr zelluläre Energie und Kraftstoff-überschuss Muskelkontraktionen — die hypercontractility gesehen, der in der Krankheit.

Hungert der Motor

Wie konnte dieser grundiert molekulare Motoren gestoppt werden, die Forscher gefragt. Um dies zu erreichen, wandten Sie sich an ATP, der Universelle Kraftstoff, der treibt alle zellulären Aktivitäten, einschließlich myosin-Bewegung und Muskel-Kontraktion.

Das team verwendet eine Chemikalie, von der bekannt blockieren die Wirkung von myosin-ATPase — das Enzym, dass Freisetzungen zellulären Treibstoff und treibt den motor der Bewegung. Verwendung der Verbindung — aktuell getestet in Studien an Menschen erprobt-erfolgreich wiederhergestellt normale Kontraktilität des kardialen Zellen. Die Verbindung wird entwickelt, indem ein biotech-Unternehmen, zwei von dessen co-Gründer sind die Autoren der Studie.

Bei der Anwendung auf den menschlichen und Maus-Zellen des Herzens, die ATPase-blockierende Substanz verlangsamt die Motoren den Kraftstoffverbrauch um schalten Sie ab. Behandelte Maus-Zellen trägt die mutation zeigte eine dramatische Verringerung in überfunktion der myosin-Köpfe im Vergleich zu unbehandelten Zellen. Die Behandlung normalisiert myosin-Funktion und reduziert Muskel-hypercontractility in den Zellen.

Die Feststellung setzt die Bühne für eine medikamentöse Therapie, Korrektur der zugrunde liegenden protein-Mangel-und restore-Herz-Muskel-Kontraktilität, in der Hoffnung der Abwendung häufige und ernste Komplikationen von der Krankheit, einschließlich die gefährliche Herzrhythmusstörung Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz.

„Heute, in unserem Therapie-repertoire für HCM ist begrenzt auf die Linderung der Symptome,“, sagte Studie leitende Autor Christine Seidman, Herz-Kreislauf-Genetiker in der Abteilung von Genetik an der HMS und in der Kardiovaskulären Abteilung am Brigham and Women ‚ s Hospital. „Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse umgesetzt werden können in Medikamente, die direkt behandeln, die grundlegende Störung im HCM.“