‚Nanobodies‘ von Alpakas helfen könnte, bringen AUTO T-Zell-Therapie für solide Tumoren: Ungewöhnlich kleine Antikörper, die gezielt auf den tumor-Mikro-Umgebung, curb Melanom und Darmkrebs in Maus-Modellen

'Nanobodies' von Alpakas helfen könnte, bringen AUTO T-Zell-Therapie für solide Tumoren: Ungewöhnlich kleine Antikörper, die gezielt auf den tumor-Mikro-Umgebung, curb Melanom und Darmkrebs in Maus-Modellen

Im Jahr 1989, zwei Studenten an der Freien Universität Brüssel wurden gebeten, zu testen, tiefgefroren Blutserum von Kamelen, und stolperte auf eine bisher unbekannte Art von Antikörpern. Es wurde eine miniaturisierte version der ein menschlicher Antikörper, der nur von zwei schweren protein-Ketten anstelle von zwei leichten und zwei schweren Ketten. Als Sie schließlich berichtet, die Antikörper, “ Anwesenheit bestätigt wurde, nicht nur Kamele, sondern auch Lamas und Alpakas.

Fast forward 30 Jahre. In der Zeitschrift PNAS diese Woche, Forscher an der Boston-Kinderklinik und MIT zeigen, dass diese mini-Antikörper, geschrumpft weiteren zu erstellen, so genannte nanobodies, kann helfen, ein problem zu lösen in der Krebs Feld: making-CAR T-Zelltherapien arbeiten in soliden Tumoren.

Sehr vielversprechend für Blutkrebs, Chimären antigen-rezeptor (CAR) T-Zell-Therapie genetisch Ingenieure ein patienteneigenen T-Zellen, um Sie besser auf angreifende Krebszellen. Der Dana-Farber/Boston Children ‚ s Cancer and Blood Disorders Center ist derzeit mit CAR-T-Zell-Therapie bei rezidivierter akuter lymphatischer Leukämie (ALL), zum Beispiel.

Aber CAR-T-Zellen waren nicht gut auf die Beseitigung von soliden Tumoren. Es ist schon schwer zu finden, um Krebs-spezifische Proteine, die an soliden Tumoren dienen könnte als sichere Ziele. Solide Tumoren sind auch geschützt durch eine extrazelluläre matrix, ein unterstützendes Netz von Proteinen, die als Barriere fungiert, sowie immunsuppressive Moleküle, die zu einer Schwächung der T-Zell-Angriff.

Umdenken CAR-T-Zellen

Das ist, wo nanobodies kommen. Seit zwei Jahrzehnten, Sie blieben weitgehend in den Händen der belgischen team. Aber das änderte sich, nachdem das patent abgelaufen im Jahr 2013.

„Viele Leute kamen ins Spiel und zu schätzen begann nanobodies‘ einzigartige Eigenschaften“, sagt Hidde Ploegh, PhD, ein Immunologe im Programm in Zelluläre und Molekulare Medizin an Boston-Kindern und leitender Ermittler auf der PNAS – Studie.

Ein nützliches Attribut ist Ihre verbesserte targeting-Fähigkeiten. Ploegh und sein team an der Boston Kinder, in Zusammenarbeit mit Noo Jalikhani, PhD, Richard Hynes, PhD am MIT – Koch-Institut für Integrative Cancer Research, haben genutzt, nanobodies zu tragen imaging-Agenten, ermöglicht eine präzise Visualisierung von metastasierendem Krebs.

Das Hynes-team gezielt auf die nanobodies zu den Tumoren, die extrazelluläre matrix, ECM) — Ziel-imaging-Agenten nicht auf die Krebszellen selbst, sondern an der Umwelt, die Sie umgibt. Solche Marker sind für viele Tumoren, aber nicht erscheinen in der Regel auf normale Zellen.

„Unser Labor und dem Hynes-Labor zählen zu den wenigen aktiv verfolgt dieser Ansatz das targeting von tumor-Mikro-Umgebung,“ sagt Ploegh. „Die meisten Labore sind auf der Suche für die tumor-spezifische Antigene.“

Targeting tumor-Protektoren

Ploegh-Labor nahm diese Idee zu CAR-T-Zell-Therapie. Sein team, darunter Mitglieder des Hynes lab, nahm Ziel auf die sehr Faktoren, die machen soliden Tumoren schwierig zu behandeln.

Die CAR-T-Zellen, die Sie erstellt wurden, besetzt mit nanobodies, erkennen bestimmte Proteine im tumor Umweltschutz, wobei Signale, die Sie töten, die Zelle gebunden. Ein protein, EIIIB, eine Variante von Fibronektin, findet sich nur auf neu gebildete Blutgefäße, die Versorgung von Tumoren mit Nährstoffen. Ein weiterer, PD-L1, ist eine immunsuppressive protein, dass die meisten Krebsarten verwenden, um die Stille nähert sich die T-Zellen.

Biochemiker Jessica Ingram, PhD, von Dana-Farber Cancer Institute, Ploegh partner und ein Mitverfasser auf dem Papier, führte der Fertigungs-pipeline. Sie fahren würden, Amherst, Mass., zum sammeln von T-Zellen aus zwei Alpakas, Bryson und Sanchez, injizieren Sie mit dem antigen von Interesse und ernten, Ihr Blut für die weitere Verarbeitung zurück in Boston zu generieren mini-Antikörper.

Nehmen Melanom und Darmkrebs

Getestet wird in zwei separaten Melanom-Maus-Modellen, sowie ein Kolon-Adenokarzinom-Modell in Mäusen, die nanobody-basierten CAR-T-Zellen getötet Tumorzellen deutlich verlangsamt tumor Wachstum und verbesserte die Tiere überleben, mit keine leicht erkennbare Nebenwirkungen.

Ploegh denkt, dass die engineered T-Zellen durch eine Kombination von Faktoren. Sie verursacht Schäden an Tumorgewebe, die tendenziell zu stimulieren Entzündungsreaktionen. Targeting EIIIB kann zu Schäden der Blutgefäße in einer Weise, verringert die Blutzufuhr zu Tumoren, während so dass Sie durchlässiger wird, um Krebs-Medikamente.

„Wenn Sie zerstören die lokale Durchblutung und verursachen vaskuläre Leckage, könnte man vielleicht verbessern, die Lieferung anderer Sachen, die haben könnte eine härtere Zeit bekommen,“ sagt Ploegh. „Ich denke, wir sollten auf diese als Teil einer Kombinationstherapie.“

Zukünftige Richtungen

Ploegh denkt, dass sein team das Konzept könnte nützlich sein, in vielen soliden Tumoren. Er ist besonders daran interessiert, zu testen nanobody-basierten CAR-T-Zellen in den Modellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs und cholangiokarzinom, ein Gallengang Krebs, von denen Ingram starb im Jahr 2018.

Die Technologie selbst geschoben werden können sogar noch weiter, sagt Ploegh.

„Nanobodies könnten möglicherweise tragen ein Zytokin, das zur Verstärkung der Immunantwort auf den tumor, toxische Moleküle, die töten tumor und Radioisotope zu bestrahlen den tumor aus Nächster Nähe“, sagt er. „CAR-T-Zellen sind der Rammbock, der kommen würde, die Tür zu öffnen; die anderen Elemente würde den job zu beenden. In der Theorie könnte man die Ausrüstung einer einzigen T-Zelle mit mehreren Chimären antigen-Rezeptoren und erreichen noch mehr Präzision. Das ist etwas, was wir damit verfolgen möchten.“

Yushu Freude Xie, ein student im Aufbaustudium in Boston Children ‚ s Programm in Zelluläre und Molekulare Medizin und MIT-Koch-Instituts, war der erste Autor auf dem Papier. Unterstützer zählen der Lustgarten Foundation, der National Science Foundation, den National Institutes of Health, der American Gastroenterological Association, der Howard Hughes Medical Institute, Department of Defense und der National Cancer Institute.