Wegweisende HIV-Impfstoff-design-Strategie zeigt Versprechen bei der proof-of-principle-tests

Wegweisende HIV-Impfstoff-design-Strategie zeigt Versprechen bei der proof-of-principle-tests

Ein kollaboratives team von Wissenschaftlern hat einen erfolgreichen proof-of-principle demonstration einer fortgeschrittenen HIV-Impfstoff-Strategie—ein Ansatz, der möglicherweise auch die Arbeit in den Schutz der Menschen vor eine Reihe von anderen tödlichen Infektionskrankheiten.

Das team, angeführt von Wissenschaftlern am Scripps Research, gehörten auch die Ragon Institute des Massachusetts General Hospital, dem MIT und der Harvard University; der La Jolla Institut für Immunologie; und IAVI, eine wissenschaftliche Organisation mit Fokus auf HIV und andere Globale Herausforderungen für die Gesundheit. Ihre Forschung erscheint in der Wissenschaft.

Der neue Impfstoff-Strategie konzentriert sich auf die Stimulierung des Immunsystems zu produzieren, breit neutralisierende Antikörper (bnAbs) gegen HIV. Diese speziellen Antikörper in der Lage sind, neutralisierende viele verschiedene Stämme, die schnell mutierenden virus durch die Bindung an wichtige und schwer zugängliche Regionen des virus-Oberfläche, die nicht viel variieren von Stamm zu Stamm.

Ein Impfstoff, der löst solche Antikörper könnten zur Rettung vieler Millionen Menschenleben und Milliarden von Dollar—und letztlich kann helfen bei der Vermeidung von HIV als ein bedeutendes problem der öffentlichen Gesundheit. Basierend auf einem Konzept der sogenannten „Keimbahn-targeting“ diese neuartige Strategie könnte möglicherweise bieten Schutz gegen die Millionen von verschiedenen Stämmen des virus, Global zirkulierenden. Die Erreichung dieses Ziels hat sich bisher schwer; keine HIV-Impfstoff-Kandidat hat jemals gezeigt worden, um zu induzieren schützende bnAb Reaktion beim Menschen.

„Ich glaube, wir brauchen eine Keimbahn-targeting-Strategie zur Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegen HIV, und die gleiche Art von Strategie kann hilfreich sein für die Herstellung von Impfstoffen gegen viele andere schwierige Krankheitserreger,“ sagt die Studie co-senior-Autor William Schief, Ph. D., ein professor in der Abteilung von Immunologie und Mikrobiologie an Scripps-Forschung. „Hier, mit einer großen, gemeinsamen Anstrengung von mehreren labs, wir haben gezeigt, die Machbarkeit eines Allgemeinen Keimbahn-targeting-Ansatz.“

Diese Studie zeichnete Wissenschaftler aus unterschiedlichen Hintergründen und Kompetenzen: co-senior-Autoren sind Scripps Research Schief, Facundo Batista, Ph. D., chief scientific officer, am Ragon-Institut, und Shane Crotty, Ph. D., ein professor in der Vaccine Discovery Division am La Jolla Institut für Immunologie.

„Dies ist ein sehr ehrgeiziges Projekt, das erfordert einen multidisziplinären Ansatz und kann nur erfolgreich sein durch die Tugend der Zusammenarbeit,“ Batista sagt.

Die Keimbahn-targeting-Ansatz soll zum Start der Produktion einer gewünschten bnAb durch die Stimulierung der rechten Antikörper-produzierenden Zellen. Die Antikörper werden durch das Immunsystem Zellen, die sogenannten B-Zellen, die starten in einer „naiven“ oder „Keimbahn“ – Zustand.

Ein großes repertoire an diesen Keimbahn-B-Zellen zirkulieren im Blut und anderen Geweben. In einer viralen Infektion oder nach Impfung mit einem Impfstoff, der imitiert einen virus—einige Keimbahn-B-Zellen binden, zumindest schwach, um Strukturen auf der Oberfläche des virus. Das wird stimulieren die Zellen beginnen eine Wochen-lange Reifungsprozess, in dem die Antikörper kontinuierlich verbessern, um Ihre Fähigkeit zur Bindung an der Oberfläche, wodurch die Neutralisierung des virus.

Die Keimbahn-targeting-Strategie für einen HIV-Impfstoff zielt auf die Förderung der kleinen Anzahl von Keimbahn-B-Zellen, sind in der Lage Reifung in Zellen, die bnAbs. Forscher vermuten, dass andere versuche, einen HIV-Impfstoff, der löst bnAbs haben versagt, weil Sie nicht angeregt, eine ausreichende Anzahl dieser „bnAb Vorläufer“ Keimbahn-B-Zellen.

Schief und Kollegen haben vorher gezeigt, eine Keimbahn-targeting-Strategie für einen speziellen Fall: ein bnAb, die packt das HIV in einer ungewöhnlichen Art und Weise. Der neue Ansatz ist zwar mächtig, weil es funktioniert für Antikörper, die halt Ihre Ziele, über ein sehr viel häufiger Mechanismus. Darüber hinaus Analysen in der Studie zeigen, dass der Ansatz wahrscheinlich auch angewendet werden, um Impfstoffe für viele andere schwierig, in der pathogene wie influenza -, dengue-virus, Zika-virus, hepatitis C und malaria.

Demonstrieren Sie die Machbarkeit Ihrer Strategie, Schief und Jon Steichen, Ph. D., eine Studie co-erste Autor und senior scientist im Schief-Labor, begann, indem Sie eine bekannte HIV-bnAb genannt BG18 als Testfall. Informiert durch strukturelle Studien von BG18 gebunden an seine Ziel auf dem virus—einschließlich der Strukturen bestimmt, die für diese Studie, die im Labor von Andrew Ward, Ph. D., professor für Integrative Structural and Computational Biology am Scripps Research, und veröffentlichten Strukturen aus dem Labor von Pamela Bjorkman, Ph. D., am Caltech—Steichen und Schief wurden wichtige Eigenschaften dieser Antikörper in der HIV-Greif-Fähigkeit.

Als Nächstes durchsucht eine große Datenbank von menschlichen Antikörper-Gene, um zu finden, die B-Zellen machen Antikörper, die natürlich teilen, BG18, die wichtigsten Merkmale. Dann verwendeten Sie eine durchdachte Strategie zu wählen und zu entwickeln, eine Reihe von virus-ähnlichen Proteine, die potenziell die Aktivierung mehrerer BG18-wie B-Zellen. Diese Proteine würden schließlich dienen als „immunogene“ zu stimulieren BG18-wie B-Zellen in der menschlichen Impfungen.

„Als das repertoire der B-Zellen unterscheidet sich von person zu person und bei derselben person im Laufe der Zeit, wir glauben, dass Sie brauchen, um den Gegner mehr als ein paar von diesen Zellen haben eine realistische chance, die Aktivierung einer von Ihnen in einer bestimmten Impfstoff-Empfänger,“ Steichen sagt.

Im Labor von Shane Crotty an der La Jolla Institut für Immunologie, tests von Blutproben von HIV-negativen menschlichen Spender bestätigt, dass das team die immunogene gebunden auch normal zirkulierenden B-Zellen, die das gewünschte BG18-like features.

„Einige dieser B-Zellen waren genau der Typ, den wir gesucht haben“, sagt Studie co-erste Autor Colin Havenar-Daughton, Ph. D., senior scientist in der Crotty-Labor. Cryo-Elektronen-Mikroskopie-Analysen in der Scripps Research lab von Andrew Ward, Ph. D., ergab, dass die Antikörper, die von diesen B-Zellen ahmte die Struktur der BG18 auf der atomaren Ebene.

Facundo Batista lab am Ragon-Institut Experimente durchgeführt, in Mäuse, die entwickelt wurden, um zu tragen BG18-Vorläufer-B-Zellen, und Ihre Experimente zeigten, dass die immunogene aktivieren könnten diese B-Zellen zu induzieren potente Antikörper-Antworten.

„Wir erzeugten eine Maus-Modell mit der seltenen BG18 Vorläufer und ein hohes Maß an Wettbewerb B-Zellen, imitiert physiologischen Bedingungen aufgetreten, während die menschliche Immunisierung“, sagt co-Erstautor Ying-Rung Lin, Ph. D., ein postdoctoral fellow in der Batista-Labor. „Wir haben festgestellt, dass das entworfene immunogene stimuliert eine starke und spezifische Immunantwort aus dem BG18 Vorläufer, und das löste Antikörper zeigte Anzeichen, dass Sie die Reifung in die richtige Richtung.“