Sauerstoff-verhungerten Tumorzellen überleben Vorteil, dass fördert die Krebs-Ausbreitung

Sauerstoff-verhungerten Tumorzellen überleben Vorteil, dass fördert die Krebs-Ausbreitung

Verwendung von Zellen aus menschlichen Brustkrebszellen und-Maus-Brustkrebs-Modelle, Forscher an der Johns Hopkins Kimmel Cancer Center sagen, Sie haben erhebliche neue Beweise dafür, dass tumor-Zellen ausgesetzt sauerstoffarmen Bedingungen einen Vorteil haben, wenn es um die Invasion und das überleben in der Blutbahn.

Die Experimente mapping das „Schicksal“ der Zellen in zwei – und drei-dimensionale Labor erstellt Gewebe Systemen und lebenden Tieren ausdrücklich zeigte, dass die Zellen aus einem primären Krebs ausgesetzt niedrige Sauerstoff-Niveaus, oder Hypoxie, haben eine viermal höhere Wahrscheinlichkeit der immer rentabel zirkulierende Tumorzellen—und wahrscheinlich Ausbreitung auf entfernte Gewebe als diejenigen, die unter normalen Sauerstoff-Verhältnissen.

Die Ergebnisse wurden beschrieben. Okt. 24 in der Zeitschrift Nature Communications.

„Unsere Ergebnisse zeigen auch, dass diese post-hypoxischen Zellen haben sechs mal die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Lungen-Metastasen, was darauf hindeutet, dass Sauerstoffmangel erhöht Ihre metastatischen Fähigkeiten“, sagt Studienleiter Daniele Gilkes, Ph. D., assistant professor für Onkologie und Forscher in der Brust-und Eierstock-Krebs-Programm des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Gilkes und Ihr team auch festgestellt, ein Muster der genetischen expression in post-hypoxischen Zellen, die scheint zu helfen, die Zellen überleben, oxidativen stress, wenn Sie in den Blutkreislauf gelangen. Einige Tumorzellen behalten, Teile der genetischen Signatur als „Hypoxie-Speicher“, auch wenn man die reoxygenated, fanden die Forscher.

„Krebszellen neigen dazu, sich aggressiver, weil Sie sich auf niedrige Sauerstoff-Niveaus,“ sagt Gilkes, „aber wir waren überrascht zu erfahren, dass die Zellen ausgesetzt waren, auf Hypoxie in primären tumor behielten Ihre aggressiven Eigenschaften auch bei reoxygenated im Blut.“

In der Zukunft werden die einzigartigen features der hypoxischen Zellen verwendet werden könnten als Biomarker identifizieren Patienten mit einem Risiko für Metastasen, oder möglicherweise gezielte direkt von Therapien zu verhindern oder zu begrenzen Metastasen, die Forschungs-team vorgeschlagen.

Hypoxie tritt in 90% der soliden Tumoren und ist dafür bekannt, haben einen negativen Einfluss auf den Patienten die Prognose. Es ist jedoch wenig darüber bekannt, wie tumor Zellen ändern, in Reaktion auf die niedrigen Sauerstoff. Gilkes sagt, die meisten Forschungsgruppen—einschließlich Ihrer eigenen—zu wachsen und Experimentieren Sie mit der tumor-Zellen mit den gleichen Sauerstoff-Konzentrationen als normale Luft.

„Das ist eigentlich ein viel höheres Niveau von Sauerstoff als das, was gefunden wird, in unserem Körper,“ sagt Gilkes. „Zum Beispiel, die Durchschnittliche Konzentration von Sauerstoff im Brustgewebe liegt in der Größenordnung von 6% bis 8%, wohingegen solide Tumoren der Brust haben einen Verlauf der Sauerstoff-Konzentrationen erreichen, dass viel weniger als 1% Sauerstoff in einigen Regionen.“

Für Ihre neuen Experimente, die für das erfassen der änderungen, die auftreten, während der normalen Brust-Zellen bösartig werden, Gilkes und Kollegen entwickelten ein experimentelles system verwendet Sauerstoff als ein Schalter, um tumor Zellen „light up“ mit einer fluoreszierenden Markierung, nach der Sie ausgesetzt sind, zu geringe Sauerstoff-Verhältnissen von 0,5% oder weniger, vergleichbar zu den Ebenen, gemessen in menschlichen Tumoren.

Die Studie der erste Autor und Mitglied Gilkes‘ lab, Inês Godet, verwendet diese Markierung, um zu Folgen das Schicksal dieser Zellen, wie Sie vermehrt und bewegt, um innerhalb von 2-D und 3-D-Gewebe „Sphären“ und „mini-Organe“, erstellt im Labor, als auch in der lebenden Maus-Modelle von Brustkrebs.

Mittels Fluoreszenz-aktivierte zellsortierung zu erfassen, rot oder grün (Sauerstoff entzogen) Brustkrebs-Zellen, gefolgt von der RNA-Sequenzierung, das team festgestellt, dass die expression vieler gene Produkte, einschließlich integrin alpha 10 (ITGA10) und ceruloplasmin (CP) induziert in Zellen, die erfahrene Hypoxie in Tumoren, nicht aber in Zellen ausgesetzt Hypoxie im Labor. Die tumor-basierten Hypoxie Muster war auch besser bei der Vorhersage des überlebens der Patienten frei von Fernmetastasen, so die Schlussfolgerung nach Studium der ähnliche genetische Ausdruck von Daten aus primären Tumoren von mehr als 1000 Patienten mit Brustkrebs.

Zu den nächsten Fragen zu beantworten, sagen die Forscher, sind, ob ein post-hypoxischen Tumorzellen zu Metastasen sind mehr resistent gegen Chemotherapie als andere Zellen und ob die Ausrichtung dieser post-hypoxischen Zellen vorteilhaft für die Behandlung von Patienten mit metastasierendem Krebs.