Studie verbindet big-data-und Zebrafisch Biologie zu enthüllen Mechanismen der menschlichen Krankheit

Studie verbindet big-data-und Zebrafisch Biologie zu enthüllen Mechanismen der menschlichen Krankheit

In einer Reihe von Studien, die volleyed zwischen großen Datenbanken und Forschung im Zebrafisch, der Vanderbilt-Forscher haben entdeckt, ein Zusammenhang zwischen vaskulären Biologie und Krankheiten des Auges.

Die Forschung deckte eine unerwartete Rolle für das gen GRIK5, und es präsentiert ein neues Paradigma für die Nutzung von biobanken, elektronische Patientenakten und Zebrafisch zu entdecken, die genetischen Mechanismen, die dazu beitragen, die menschliche Krankheit. Die Ergebnisse wurden berichtet in der American Journal of Human Genetics.

Das hin-und-her-Ansatz in Erster Linie ging es um zwei teams von Ermittlern in der Abteilung der Genetischen Medizin: Eric Gamazon, Ph. D., und Nancy Cox, Ph. D., mit Hilfe von computational Genetik und große Datenbanken, Gokhan Unlu, Ph. D., und Ela Knapik, MD, Studium der genfunktion in zebrafischen.

„Diese iteration zwischen statistischen Genetik-Analysen-und biobanken und Studien in Tiermodellen bietet einen Rahmen, die verwendet werden können, um zu verstehen, was ein gen macht, die im Kontext der menschlichen phenome—alle Krankheiten und Merkmale enthalten, die in electronic health records“, sagte Gamazon, Forschung Ausbilder in der Medizin.

Die Untersuchungen hatten Ihren start vor einigen Jahren, als Gamazon und Cox, Mary Phillips Edmonds Grau Professor für Genetik und Direktor des Vanderbilt Genetics Institute, entwickelt eine computergestützte Methode namens PrediXcan korreliert genetisch regulierte Genexpression mit Phänotypen. In der aktuellen Arbeit, Sie angewendet PrediXcan, BioVU, Vanderbilt DNA-biobank und de-identifiziert, electronic health records, generieren einen umfangreichen Katalog von Assoziationen zwischen gen-expression und klinische Merkmale.

Unter den Verbänden in diesem Katalog, die Sie nennen PredixVU, die gen GRIK5 Stand. Verringerte expression von GRIK5, die kodiert für ein Glutamat-rezeptor-Untereinheit, verbunden war mit 18 verschiedenen Augenerkrankungen reichen von Netzhautablösung, Katarakt, Glaukom.

„Das war sehr ungewöhnlich—die Erwartung war, dass ein gen möglicherweise im Zusammenhang mit einer vier-oder fünf-Krankheit Phänotypen“, sagt Knapik, associate professor für Medizin und Zelle und Entwicklungsbiologie.

Die Beziehung von GRIK5, um Augen-Phänotypen wurde auch unerwartete, Knapik Hinzugefügt. GRIK5 hat meist studiert worden, für seine Rolle im Gehirn-Signalisierung und der Erkenntnis.

Um die Rolle von GRIK5 in Zebrafisch, Unlu zwei Ansätze (CRISPR-gen Bearbeiten und morpholino-Oligonukleotide) zu löschen oder reduzieren die expression von GRIK5. Der auffälligste Befund im Zebrafisch mit reduzierten oder keine GRIK5 blutete.

„Das war eine komplette überraschung. Es gab keine Vorkenntnisse, GRIK5 hatte nichts zu tun mit dem Blut oder das Gefäßsystem,“ Knapik sagte.

Gamazon und Cox zurückgekehrt, um die Datenbanken zu suchen, für Hinweise von Patienten, die beide Augen-und Gefäßerkrankungen.

Sie analysiert electronic health records für mehr als 2,6 Millionen Vanderbilt Probanden und fanden signifikante Komorbidität von Augen-und Gefäßerkrankungen, und Sie bestätigt diese Komorbidität mit einer Versicherung Ansprüche Datensatz von 150 Millionen Menschen.Unlu und Knapik setzten Ihre Studien im Zebrafisch. Sie verwendet die morpholino-Ansatz zur Reduktion der expression von GRIK5 in einem Zebrafisch-Linie mit leuchtenden grünen Blutgefäße und fand reduzierten Anzahl von Blutgefäßen und anderen vaskulären Fehlbildungen des Auges, des Gehirns und des Rumpfes. Sie beschriftet das plasma mit nanobeads und fand undichte Blutgefäße im Auge, Hirn und Ohr.

„Unsere Studien zeigen, dass nicht nur die Architektur der Gefässe, sondern auch die Funktion—halten das Blut im inneren—ist gefährdet in Zebrafisch mit eingeschränkter GRIK5 Ausdruck“, sagte Unlu, research fellow in der Genetischen Medizin.

In weiteren rechnerischen Untersuchungen mittels BioVU Teilnehmer, Gamazon und Cox zeigte sich eine Assoziation der reduzierten genetisch vorhergesagt GRIK5 Ausdruck mit begleitender Gefäß-und Augenerkrankungen.

Die Forscher schlagen vor, dass reduzierte GRIK5 Ausdruck Kompromisse vaskuläre perfusion des Auges, was zu late-onset-Erkrankungen wie Katarakt und Glaukom.

Weitere Studien sind erforderlich, zu verstehen, die genaue Rolle von GRIK5 in die vaskulatur und, wie Mängel führen zu Erkrankungen des Auges, aber die Rahmen aus diesen Studien können allgemein angewendet werden, Knapik sagte.