Übersehen molekularen Maschine, die in den Zellkern kann die hold-Taste, zur Behandlung von aggressiven Leukämie

Übersehen molekularen Maschine, die in den Zellkern kann die hold-Taste, zur Behandlung von aggressiven Leukämie

Viele Menschen gezwungen, zu kämpfen, einen außergewöhnlich aggressiven form von Blutkrebs akute myeloische Leukämie (AML) nicht überleben mehr als fünf Jahre.

Das einzige Heilmittel—eine Knochenmarktransplantation ist oft nicht geeignet für diese sehr Kranken Patienten. Jetzt hat ein internationales team von Wissenschaftler berichten in Nature Cell Biology auf einem lange vernachlässigten Teil der leukämischen Zelle interne Maschinen genannt, die spliceosome, wo Sie gefunden eine hyperaktive form von einem protein namens IRAK4, sendet Zellen, die auf einem Krebs-verursachenden frenzy.

Wenn Sie gezielt die hyperaktiven form von IRAK4 in Labor-tests, um Sperrung der Funktion der AML-Zellen, und in Patienten mit AML-Zellen transplantiert in immunsupprimierten Mäusen, die experimentelle Behandlung führte zu einer signifikanten Reduktion der leukämischen Zellen. Auch längeres überleben in der Tier-Modelle, laut Daniel Starczynowski, Ph. D., der multi-institutionellen Studie senior investigator und ein Teil der Krebs-und Blutkrankheiten-Institut an der Cincinnati Kinder-Hospital Medical Center.

In dieser Studie und in anderen Projekten im Labor, Starczynowki und Kollegen sind die Prüfung von vorhandenen Drogen, die anvisieren kann, hyperaktive IRAK4 in Leukämie-Zellen. Auch Sie entwickeln eine potenzielle Medikament, das mehr hemmt hyperaktive IRAK4 zur Behandlung der AML und seine Vorläufer-Erkrankungen, myelodysplastische Syndrome (MDS).

Starczynowski sagte, dass mit zusätzlichen präklinischen Forschung und Entwicklung, die Forscher wollen innerhalb von ein paar Jahren, um Ihre noch-Unbenannte IRAK4-Hemmer bereit für erste klinische tests in Patienten mit AML. Die Notwendigkeit für neue Behandlungen ist dringend, sagte er.

„Es gibt sehr wenig wir tun können, für diese Patienten. Auch neue Medikamente bekommen jetzt Eilverfahren über die Entwicklung kann produzieren nur noch sechs Monate überleben,“ Starczynowski sagte. „Die kurative option ist eine Knochenmark-Transplantation, aber die meisten dieser Patienten nicht qualifizieren. Das Feld ist wirklich verzweifelt nach etwas, das helfen kann, diese Patienten.“

Die Ergebnisse in dieser Studie, einschließlich der Verwendung von IRAK4-hemmenden Medikamenten, die potenziell Auswirkungen auf eine Teilmenge von etwa 20 Prozent der AML-MDS-Patienten, die, nach Ansicht der Forscher. Aber das ist signifikant, sagen Sie. Nun, Sie wissen, dass Sie einen genaueren Blick auf diese scheinbar obskuren, winzigen molekularen Maschine, die in den Zellkern—die spliceosome—es schafft einen Weg zu finden, der der genetischen Kodierung miscues, die Brennstoff-andere Untergruppen der AML, die auch davon abhängen, einen hyperaktiven IRAK4.

Sequenzierung in der Spliceosome

Obwohl unsichtbar für das bloße Auge, die spliceosome ist wichtig. In einem Prozess des würfelnden und Spleißen, die spliceosome Bearbeitungen unnötige Schnipsel von RNA-Codierung genannt introns oder exons. Dann Spleißen der lockere Schnitt enden der RNA wieder zusammen, so dass bestimmte Proteine Ihre Arbeit tun, richtig.

Aber in AML-Zellen, es sind Mutationen in einem gen nennen, U2AF1, die im RNA-splicing-Fehler. Wenn U2AF1-Funktionen, die normalerweise, die richtige Schnitt-enden der RNA sind geklebt wieder zusammen. Aber wenn eine mutierte form des U2AF1 produziert falsch gebildeten RNA-Moleküle von IRAK4, es Ergebnisse in einer version von IRAK4-protein mit zusätzlichen kodierenden Sequenzen genannt IRAK4-L (oder lang). Gemeinsam entführen Sie das angeborene Immunsystem die molekularen Prozesse und trigger-onkogenese in der myeloischen Blutzellen.

Globale Anstrengung

Einschließlich ersten Autor Molly Smith, ein student und Mitglied der Starczynowski lab, die Studie war eine Kooperation von acht Institutionen in den USA und der University of Oxford in England. Der Fokus auf IRAK4 begann vor über fünf Jahren bei Cincinnati Children ‚ s cancer Biologe Kakajan Komurov—arbeiten auf einem separaten Forschungsprojekt bemerkt, dass jedes mal, wenn er analysiert, Krebszellen von Patienten, die er sah, hohen Niveaus der IRAK4-protein mit zusätzlichen kodierenden Sequenzen.

Nach Komurov teilte seine Beobachtung mit Starczynowski während eine chance Korridor begegnen, bei der Arbeit, starteten Sie ein neues Projekt, ging auf Sie zu: Cincinnati Children ‚ s Bioinformatiker Nathan Salomonis, Ph. D., und Gaurav Choudhary, Ph. D., und Amit Verma, MD, an der Albert Einstein College of Medicine in Bronx, NY.

Auch zusammen sind die Ermittler von den Nationalen Instituten der Gesundheit (NIH), der Universität von Cincinnati, und die Abteilung von Medizin an der Washington University in St. Louis.

Gemeinsam das team war in der Lage zu kombinieren biologische Prüfung von Leukämie-Modelle in Labor und eine Globale Analyse der genetischen Sequenzierung Daten mit der Bioinformatik und der Systembiologie. Sie waren auch in der Lage zu analysieren, Daten aus dem NIH massiven Krebs-Genom-Atlas, der im wesentlichen eine digitale Enzyklopädie alle Gene (und die bekannte Verwandte Prozesse) im Zusammenhang mit Krebs.