Wissenschaftler reverse-core-symptom von Schizophrenie in den Erwachsenen Mäusen

Wissenschaftler reverse-core-symptom von Schizophrenie in den Erwachsenen Mäusen

Columbia-Forscher haben wieder normalen Arbeitsspeicher zu einem Maus-Modell der Schizophrenie, wodurch ein Kern-symptom der Erkrankung, die, im Menschen, der bewiesen hat, praktisch unmöglich, zu behandeln.

Arbeitsspeicher ist einem fundamentalen Prozess zu behalten und erinnern von Informationen on-the-fly, wie die Erinnerung an eine neue Telefonnummer lange genug, um diese zu wählen. Es ist stark beeinträchtigt bei Menschen mit Schizophrenie eine Veränderung Ihrer Argumentation, Wahrnehmung und Entscheidungsfindung. Durch Wiederverwendung ein Medikament derzeit in der Entwicklung für Leukämie, das Columbia-team repariert die Maus-Modellen “ dysfunktionale Zellen des Gehirns, womit sich die Zellen—und die Tiere Arbeitsspeicher—zurück zu einer vollen und gesunden Zustand.

Diese Ergebnisse, heute veröffentlicht im Neuron, Herausforderung die allgemein akzeptierte überzeugung, dass die zellulären Störungen Untergebenen Speicher-Probleme bei der Schizophrenie nicht repariert werden kann, sobald Symptome auftreten. Sie halten auch sehr vielversprechend für die Behandlung von mehr als 21 Millionen Menschen weltweit werden bereits mit Schizophrenie diagnostiziert.

„Schizophrenie ist gedacht, um eine entwicklungsneurologische Störung, die beginnt Jahre bevor Sie tatsächlich diagnostiziert werden, macht die Krankheit zugrunde liegenden Aspekte, die äußerst schwer zu verstehen und zu behandeln,“ sagte Joseph Gogos, MD, Ph. D., ein principal investigator an der Columbia ‚ s Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute und die Studie leitende Autor. „Die Zeitung von heute zeigt einen vielversprechenden Weg in die Zukunft: Eine Möglichkeit zur Nutzung von wissen aus genetischen Studien zu identifizieren, die Medikamente, die Wiederherstellung der normalen kognitiven und zelluläre Funktion im Erwachsenen Gehirn nach dem Ausbruch der Krankheit.“

Schizophrenie bekanntesten Symptome—paranoia, akustische Halluzinationen und Wahnvorstellungen—kann oft kontrolliert werden, die mit antipsychotischen Medikamenten. Aber Störungen des Arbeitsgedächtnisses, eine zugrunde liegende problem, das betrifft praktisch alle Patienten, weitgehend unbehandelbar. Dies führt dazu, dass verstärkte Anstrengungen zum Ziel, der Erkrankung zugrunde liegenden Ursachen. Solche Probleme mit dem Speicher kann es schwierig machen, Beziehungen zu pflegen oder einen job, im wesentlichen schneiden Menschen mit Schizophrenie aus der Welt um Sie herum.

Für diese Studie, die Forscher konzentrierten sich auf das gen SETD1A, wodurch ein protein, das regulieren kann, oder ändern die Aktivität anderer Gene. Wissenschaftler haben lange bekannt, dass dieses gen ist wichtig für Embryonen um richtig zu wachsen. Aber im Jahr 2014, Dr. Gogos und seine Mitarbeiter fanden, dass Mutationen im SETD1A sind auch im Zusammenhang mit der Schizophrenie in den Menschen.

Die Forscher untersuchten das Verhalten von Mäusen mit SETD1A Gene, die machen halb so viel protein wie üblich, zu imitieren, Beobachtungen bei Patienten. Im Vergleich zu normalen Mäusen, dass diese Tiere zeigten die typischen Gedächtnisstörungen im Zusammenhang mit der Schizophrenie, und hatte schwer mit der Navigation ein einfaches Labyrinth.

Gehirnzellen genannt Neuronen in den Tieren‘ präfrontalen cortex, einer Hirnregion entscheidend für Gedächtnis und komplexen Verhalten, sah das noch deutlich anders in diesen Mäusen. Normalerweise werden die Nervenzellen in dieser region haben, Ausziehbarer Zweige. Sie nutzen die äste, um die Verknüpfung mit anderen Neuronen und kommunizieren mit Ihren zellulären Nachbarn. Aber die neuronalen Zweigen der SETD1A-defizienten Mäuse waren klein und verkümmert.

„Die Neuronen, die‘ unförmigen Axone hinderte Sie daran, die notwendigen verbindungen zu Neuronen, die neben Ihnen oder in andere Teile des Gehirns“, sagte Jun Tor Mukai, Ph. D., Papier co-erste Autor, war ein associate research scientist in den Gogos lab.

Auf der Suche nach Möglichkeiten, um fix die Zellen, das team begann zu denken, über Möglichkeiten zu manipulieren, SETD1A. Dr. Gogos und seinem Labor zusammen mit Zuckerman-Institut Principal Investigator und Genetiker Stavros Lomvardas, Ph. D., und die Mitglieder der Lomvardas lab, zu necken abgesehen SETD1A Rolle im Gehirn.

„Wir fanden SETD1A eine genomische multitasker“, sagte Enrico Cannavó, Ph. D., ein Postdoc-Wissenschaftler in der Lomvardas lab und Papier co-erste Autor. „Manchmal SETD1A schaltet ein gen an, während andere Zeiten, es stellt sich ein gen ausgeschaltet. Diese Fähigkeit, dial up-und down-gen-Aktivität macht SETD1A kompliziert zu studieren.“

Weiter verkompliziert diese Arbeit war die Tatsache, dass es gibt keine bekannten Mittel zur Manipulation SETD1A pharmakologisch, z.B. mit einem Medikament, so dass das team identifiziert einen workaround. Sie fanden ein gen, genannt LSD 1 (unabhängig von der psychoaktiven Substanz LSD). Beim ausschalten dieses Gens aufgehoben SETD1A die schädlichen Auswirkungen.

„Innerhalb von ein paar Wochen in der Verwaltung eines LSD 1-inhibitor, der Tiere, Gedächtnis dramatisch verbessert,“ sagte Dr. Tor Mukai. „Noch auffälliger war, was wir beobachtet haben, in der Tiere Verstand: Ihre Axone wuchsen in ähnliche Muster zu dem, was wir sehen, in einem gesunden Gehirn der Maus.“

Diese Beobachtung demonstriert, dass die LSD 1-inhibitor wurde nicht nur handeln auf den Speicher, Defizite, verbunden mit der Schizophrenie, sondern auf die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, die Sie antreiben.

„Diese Ergebnisse werden auch klären, eine neue Rolle der SETD1A im Gehirn,“ sagte Dr. Cannavó. „Wir gefunden haben, der endgültige Beweis, dass es nicht nur Führer der frühen Entwicklung, aber es unterstützt auch laufende Funktionen im Erwachsenen Gehirn, wie axonales Wachstum.“

In der Tat, SETD1A zu erwartenden Auswirkungen weitere Aspekte der Funktion des Gehirns. Das team stellt die Hypothese auf, dass SETD1A beeinflusst eine Vielzahl von anderen Faktoren, wie etwa andere Gene und Proteine—und die kombinierte Wirkung aller dieser Faktoren letztlich dazu führen, den Speicher, Defizite, die in mutierten Mäusen.

Psychiatrische Störungen wie Schizophrenie haben sich als schwer zu behandeln, zum Teil, weil Sie Sie nicht eine einzige Ursache, einen einzigen defekt-Gens. Mit mehreren genetischen und Umwelt-Faktoren, die wahrscheinlich beim spielen, diese Erkenntnisse könnten den Weg ebnen, um die personalisierte Medizin richtet sich an Personen mit SETD1A Mutationen—und vielleicht sogar breitere Behandlungs-Strategien.

„Obwohl SETD1A Mutationen existieren in einem kleinen Teil aller Schizophrenie-Patienten, viele Patienten mit dieser Störung haben Probleme, ähnlich denen, die durch diese mutation,“ sagte Dr. Gogos, der auch professor für Neurowissenschaften an der Columbia Vagelos College of Physicians und Chirurgen. „Damit sind Therapien, die spezifisch für SETD1A kann in der Tat weitreichende Auswirkungen für die Schizophrenie als ganzes.“

Voran das team hofft, weiter zu klären, die Rolle der SETD1A. Sie hoffen auch, um zu erweitern und verfeinern Ihre Untersuchungen von LSD 1-Inhibitoren als therapeutische Strategie.

„Mehrere LSD 1-Inhibitoren sind in der frühen Phase der klinischen Studien für die Behandlung von Leukämie und anderen Formen von Krebs,“ sagte Dr. Gogos. „Wir untersuchen, ob Sie könnte eingesetzt werden, um Schizophrenie zu behandeln Patienten.“