Anti-evolvability Medikamente konnten langsam die Antibiotika-Resistenzen von Bakterien

Anti-evolvability Medikamente konnten langsam die Antibiotika-Resistenzen von Bakterien

Das Versagen der vorhandenen Antibiotika zur Bekämpfung von Infektionen ist eine große Gefahr für die Gesundheit weltweit. Während die traditionelle Strategie zur Bekämpfung der Resistenzen entwickeln neue Antibiotika, die eine nachhaltige langfristige Ansatz kann verhindern, dass Bakterien aus, es entwickelt sich in den ersten Platz. Bis jetzt, eine große Hürde an diesem Ansatz ist, dass es nicht klar gewesen, wie Antibiotika induzieren neue Mutationen.

In einer Studie publishing 1. April in der Fachzeitschrift Molecular Cell, Forscher fanden heraus, dass ein Mechanismus, durch die Antibiotika induzieren arzneimittelresistenz-Mutationen in Bakterien durch das auslösen der Erzeugung von hohen Mengen an giftigen Molekülen, den sogenannten reaktiven Sauerstoff-Spezies (ROS). Darüber hinaus werden durch die Behandlung mit ROS-Reduzierung-Medikament zugelassen von der US Food and Drug Administration für andere Zwecke verhindert, dass diese die Antibiotika-induzierte Mutationen. Jedoch, Zukunft präklinischen Studien notwendig sind, um die Wirksamkeit dieser Medikamente bei der Bekämpfung Widerstand Entwicklung und Förderung der clearance von Infektionen in Tiermodellen.

„Wir wollten verstehen, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der evolutionären Wettrüstens, dass pathogene Bakterien Lohn gegen unser Immunsystem und gegenüber Antibiotika“, sagt senior Studie Autor Susan Rosenberg von der Baylor College of Medicine. „Dies ist motiviert durch die Hoffnung, in der Lage zu machen oder zu identifizieren, die eine grundlegend neue Art von Medikament zu verlangsamen, die bakterielle evolution. Nicht ein Antibiotikum, das tötet die Zellen oder Stoppt Ihre Verbreitung, sondern ein anti-evolvability Droge, die würde der langsamen evolution, so dass unser Immunsystem und Medikamente zu besiegen-Infektionen.“

Um zu verstehen, wie Antibiotika induzieren neue Mutationen, ersten Autor John Pribis von der Baylor College of Medicine, Rosenberg und Ihrem team begann, indem Sie Escherichia-coli-Bakterien zu niedriger Dosierung der Antibiotika ciprofloxacin, die induziert DNA-Brüche. Etwa 10%-25% der Zellpopulation generiert werden, hohe Stufen von ROS, die transient aktiviert eine ausgeprägte stress-Reaktion.

Aber überraschend, diese stress-Reaktion konnten die „Spieler“ Gruppe zu wechseln, die Reparatur der DNA-Brüche von der genauen Fehler-anfällig, wodurch neue Mutationen, die gefördert Resistenz gegen Antibiotika, die nie zuvor aufgetreten. Nach Ansicht der Autoren die Entwicklung einer Transienten Spieler subpopulation kann eine bet-hedging-Strategie, die die fahren konnten, die Entwicklung der Resistenz, neue Antibiotika und ohne Risiko für die meisten Zellen.

„Dieser spezielle Mechanismus ist wahrscheinlich wichtig für die Resistenz gegen Chinolone, — sehr weit verbreitet Antibiotika für die klinische Resistenz ist weit verbreitet und tritt durch die neuen Mutationen in der Klinik“ Rosenberg sagt. „Es ist wahrscheinlich auch zu beleuchten, Bildung von Resistenz gegen andere Antibiotika, in denen die Hauptroute zum Widerstand ist neue Mutationen, im Gegensatz zu Antibiotika, für die die Hauptroute ist der Erwerb von Resistenzgenen aus anderen Bakterien.“

In weiteren Experimenten fanden die Forscher, dass die Exposition gegenüber ROS-Verringerung des Drogenkonsums edaravone, zugelassen für die Behandlung von Schlaganfall und Amyotrophe laterale Sklerose, wirksam gehemmt der stress-Reaktion und die ciprofloxacin-induzierte Mutationen zu verändern, ohne antibiotische Aktivität. „Diese Daten dienen als proof-of-concept für klein-Molekül-Inhibitoren, verabreicht werden könnte mit den Antibiotika zu reduzieren Widerstand evolution durch die Behinderung Differenzierung von Spielern, ohne dabei die Antibiotika-Aktivität,“ Rosenberg sagt. „Edaravone ist für den menschlichen Gebrauch zugelassen, so dass, wenn es nützlich erweist, die in präklinischen Studien, könnte es schnell sein-verfolgt für den menschlichen Studien, weil es eine bekannte Sicherheitsprofil.“

„Drogen wie dieser könnte verwendet werden, mit standard-Antibiotika für die langsame Entwicklung des Widerstands“, sagt Sie. „Diese könnten möglicherweise die Ausweitung der Verwendung von aktuellen Antibiotika und möglicherweise funktioniert als mono-Therapien durch das kippen der evolutionären Kampf zu Gunsten des Immunsystems.“

In zukünftigen Studien, Rosenberg und Ihr team prüfen, ob anti-evolvability Medikamente verhindern, dass sich Antibiotika-Resistenzen und die Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei Tieren infiziert mit pathogenen Bakterien. Sie planen auch, um zusätzliche Angriffspunkte. „Dies ist nicht der einzige molekulare Mechanismus der stress-induzierten Mutagenese,“ Rosenberg sagt. „Wir möchten, entdecken andere, dass könnte ähnlich druckvoll in das Verständnis und die Bekämpfung der Resistenz-Entwicklung.“