Das mathematische Modell dazu führen könnte, bessere Behandlung für diabetes

Das mathematische Modell dazu führen könnte, bessere Behandlung für diabetes

Eine vielversprechende neue Strategie zur Behandlung von diabetes ist, um den Patienten insulin, das zirkuliert in Ihrem Blut, bleiben inaktiv, bis aktiviert durch die steigenden Blutzuckerspiegel. Aber keine glucose-responsive insulins (GRIs) wurden für den menschlichen Gebrauch zugelassen, und der einzige Kandidat, trat in die klinische Versuchsphase wurde eingestellt, nachdem es versäumt, zu zeigen Wirksamkeit in den Menschen.

MIT-Forscher haben nun ein mathematisches Modell entwickelt, das Vorhersagen kann, kann das Verhalten von verschiedenen Arten von GRIs sowohl bei Menschen als auch bei Nagetieren. Sie glauben, dieses Modell kann verwendet werden, um design-GRIs, das sind mehr wahrscheinlich, um wirksam zu sein in den Menschen, und um zu vermeiden, Drogen-designs weniger wahrscheinlich, um erfolgreich zu sein in teuren klinischen Studien.

„Es gibt GRIs, das scheitern wird den Menschen aber zeigen, Erfolg bei Tieren und können unsere Modelle Vorhersagen“, sagt Michael Strano, Carbon S. Dubbs Professor of Chemical Engineering at MIT. „In der Theorie, für das Tier-system, dass diabetes-Forscher in der Regel beschäftigen, können wir sofort vorherzusagen, wie sich die Ergebnisse auf den Menschen übertragen.“

Strano ist der senior-Autor der Studie, die heute in der Fachzeitschrift Diabetes. MIT student Jing Fan Yang ist der führende Autor des Papiers. Andere MIT-Autoren zählen postdoc Xun Gong und student Naveed Bakh. Michael Weiss, ein professor für Biochemie und molekulare Biologie an der Indiana University School of Medicine, und Kelley Carr, Nelson Phillips, Faramarz Ismail-Beigi von der Case Western Reserve University sind auch Autoren des Papiers.

Optimale design

Patienten mit diabetes haben in der Regel zu Messen, Ihren Blutzucker im Laufe des Tages und Spritzen sich mit insulin, wenn Ihr Blutzucker zu hoch wird. Als eine mögliche alternative, viele diabetes-Forscher entwickeln glucose-responsive insulin, die injiziert nur einmal am Tag und würde Frühling in Aktion, wenn der Blutzuckerspiegel steigen.

Wissenschaftler haben eine Reihe von Strategien zu entwerfen, wie Drogen. Zum Beispiel, insulin getragen werden könnten, die durch eine polymer-Teilchen, das löst sich auf, wenn Glukose vorhanden ist, die Freigabe der Droge. Oder, insulin könnte geändert werden, mit Molekülen, die die Bindung an Glukose und trigger insulin-Aktivierung. In diesem Papier, das MIT-team konzentrierte sich auf eine GRI ist beschichtet mit Molekülen, den sogenannten PBA, die binden können, um Glukose und aktivieren Sie das insulin.

Die neue Studie baut auf einem mathematischen Modell, dass Strano Labor zunächst entwickelt im Jahr 2017. Das Modell ist im wesentlichen ein Satz von Gleichungen, die beschreibt, wie glucose und insulin Verhalten sich in verschiedenen Kompartimenten des menschlichen Körpers, wie beispielsweise Blutgefäße, Muskel -, und Fettgewebe. Dieses Modell kann Vorhersagen, wie sich eine bestimmte GRI beeinflussen Blutzucker in den verschiedenen teilen des Körpers, basierend auf den chemischen Eigenschaften, wie dicht Sie bindet Glukose-und wie schnell das insulin aktiviert wird.

„Für jeden, der glucose-responsive insulin, können wir wiederum in mathematischen Gleichungen, und dann können wir einfügen, die in unserem Modell, und sehr deutlich machen voraussagen darüber, wie es in den Menschen“, sagt Strano.

Obwohl dieses Modell angeboten, Hilfestellung bei der Entwicklung GRIs, der Forscher erkannte, dass es wäre viel nützlicher, wenn es auch auf Daten aus Tierversuchen. Sie beschlossen, um das Modell anzupassen, so dass er Vorhersagen konnte, wie Nagetiere, deren endokrinen und metabolischen Reaktionen sind sehr Verschieden von denen des Menschen entsprechen würde GRIs.

„Eine Menge von experimentellen arbeiten erfolgen in Nagetieren, aber es ist bekannt, dass es viele Unzulänglichkeiten mit Nagetieren. Einige werden jetzt ganz witzig bezugnehmend auf diese situation als “ verloren in [klinische] übersetzung,'“, erzählt Yang.

„Dieses Papier ist den Pionieren, die wir genommen haben, unser Modell für das menschliche endokrine system und wir haben verknüpft, um ein Tier-Modell“, fügt Strano.

Um das zu erreichen, bestimmten die Forscher die wichtigsten Unterschiede zwischen Menschen und Nagetieren, wie Sie verarbeiten Glukose und insulin, das Ihnen erlaubt, um das Modell anzupassen, um die Daten interpretieren, die von den Nagetieren.

Mit diesen beiden Varianten des Modells, die Forscher waren in der Lage, vorherzusagen, die GRI-Funktionen, die notwendig wären, für die PBA-geändert GRI, um gut in Menschen und Nagetieren. Sie fanden heraus, dass etwa 13 Prozent der möglichen GRIs gut funktionieren würde, in beiden Nagern und Menschen, während 14 Prozent vorhergesagt wurden bei Menschen funktionieren, aber nicht mit den Nagetieren, und 12 Prozent arbeiten würde, bei Nagetieren, aber nicht den Menschen.

„Früher haben wir unser Modell zu testen, jeden Punkt in der Reihe der potenziellen Kandidaten,“ Gong sagt. „Es gibt ein optimales design, und wir fanden, wo das optimale design überlappungen zwischen Menschen und Nagern.“

Analyse scheitern

Dieses Modell kann auch angepasst werden, um vorherzusagen, das Verhalten von anderen Arten von GRIs. Um zu demonstrieren, dass die Forscher erstellten Gleichungen sind, die die chemischen Eigenschaften der glucose-responsive insulin, Merck getestet, von 2014 bis 2016, die letztlich nicht gelingen, in der Patienten. Sie wollen jetzt testen, ob Ihr Modell hätte das Medikament scheitern zu lassen.

„Das die Studie basierte auf einem viel versprechenden tierexperimentellen Daten, aber wenn es kam zu den Menschen, die Sie gescheitert. Die Frage ist, ob dieses scheitern hätte verhindert werden können,“, sagt Strano. „Wir haben schon verwandelte Sie in eine mathematische Darstellung und jetzt unser tool kann versuchen, herauszufinden, warum es fehlgeschlagen ist.“

Strano Labor ist auch die Zusammenarbeit mit Weiss zu entwerfen und zu testen, neue GRIs auf der Grundlage der Ergebnisse aus dem Modell. Tun, diese Art der Modellierung in der Medikamentenentwicklung Bühne könnte helfen, reduzieren Sie die Anzahl von Tierversuchen erforderlich, um zu testen viele mögliche Varianten für die vorgeschlagene GRI.

Diese Art von Modell, das die Forscher verfügbar machen, für jeden, der es nutzen möchte, könnte auch auf andere Medikamente entwickelt, um zu reagieren auf Bedingungen in den Körper des Patienten.