Mutationen in der nuclear structural protein lamin A produzieren selten, Gewebe-spezifische Krankheiten genannt laminopathies. Zur Untersuchung dieser Krankheiten, die Forscher aus der Gasser-Gruppe eingeführt, die eine mutation induzieren eine menschliche laminopathy in C. elegans und überwacht deren Effekt auf chromatin. Nicht nur, dass Sie verstehen der molekularen basis der Krankheit, Sie haben einen Weg gefunden, um gegen die vorherrschende Mängel der mutation, was einen neuen therapeutischen Weg.
Laminopathies sind eine Reihe von menschlichen Krankheiten, die differenzierte Gewebe-Dysfunktion, mit Muskeln sind am häufigsten betroffen. Während selten, diese Bedingungen haben Phänotypen könnten, bieten Einblick in die Häufig vorkommenden Krankheiten, einschließlich Muskeldystrophie, insulin-Resistenz und Alterung. In laminopathies, eine mutation erfolgt durch das protein lamin A, oder manchmal ein protein, interagiert mit lamin A. Lamins sind Bestandteil der nukleären lamina, eine semi-rigid-Netzwerks von Proteinen, die sicherstellt, dass die Form der Zellkern und beeinflusst die räumliche Verteilung der genomischen domains. Seine Bestandteile sind einige der am meisten konservierten Proteinen in der Tier-Königreich.
In differenzierten Zellen der Tiere, ist es wichtig, dass die richtigen Gene für einen bestimmten Gewebe exprimiert werden, und die falschen diejenigen schwieg, um sicherzustellen, dass unsere Organe und Gewebe behalten Ihre Identität und Funktion. Unsachgemäße gen-expression ist oft korreliert mit der menschlichen degenerative Erkrankungen oder Krebs. Die nuclear lamina spielt eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebe-Integrität durch Sequestrierung von heterochromatin (den verdichteten, transkriptionell stillen Bruchteil des Genoms) am Rande des Nukleus.
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Die Gasser-Gruppe hat untersucht diese Verankerung Prozess für mehr als ein Dutzend Jahre, so dass die Verwendung des Modellorganismus C. elegans. Dieser kleine Wurm ist ideal für die Untersuchung der Genom-Organisation, denn es ist völlig transparent, sodass die Wissenschaftler visualisieren Proteine, Gene und chromatin-position durch Fluoreszenz-Mikroskopie. Studien in C. elegans zeigten, dass das heterochromatin ist angebunden an die nuclear lamina durch eine spezifische Chemische Modifikation trägt auf der nukleosomen. Diese Modifikationen, Histon H3K9-Methylierung ist anerkannt durch die CEC-4, ein Faktor, der gebunden ist an die nuclear rim.
In einer aktuellen Studie, veröffentlicht in der Gene & Entwicklung, zwei Postdoc-Stipendiaten in das Gasser-lab, Jennifer Harr und Anna Mattout, konzentriert sich auf eine menschliche Krankheit-mutation im lamin A, die Sie eingeführt in C. elegans. Diese mutation führt zu einer degenerativen Muskeldystrophie genannten Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, wobei die Integrität der quergestreiften Muskeln ist verloren im Laufe der Zeit. Die Würmer tragen die menschliche mutation ebenso verloren die Integrität Ihrer Körper-Muskel, nicht mehr Schwamm und normalerweise verloren geht, die korrekte Muskel Ultrastruktur. Diese Muskeldystrophie-ähnliche Phänotypen wurden korreliert mit einer unangemessenen Verteilung von Muskel-spezifischen Genen im Zellkern. Speziell, statt hin zu einer aktiven, internen Abteilung des Zellkerns, die Muskel-Gene blieb verankert in der nuklearen lamina, wie Sie in anderen Geweben, wo Sie nicht zum Ausdruck kommen.
Die Forscher dargelegt, um zu beweisen, dass die unsachgemäße Positionierung des Muskel-Gene wurde die Quelle der Krankheit Symptome. Sie unterbrachen die kodierende gen CEC-4, ein protein, das Anker heterochromatin. Der Verlust dieses proteins ausreichend zu unterdrücken, die den Phänotypen korreliert mit der mutierten lamin: die Normale Muskelfunktion und Ultrastruktur wurden restauriert; die Würmer schwammen, wie gesunde Würmer. Suche in der Genom-Organisation im detail, Harr und Mitarbeiter fanden, dass die aktive Muskel-Gene veröffentlicht wurden, von der nuklearen Peripherie. Für viele Gene, aber nicht alle, bedeutete dies, dass der Muskel entsprechenden gene expression pattern restauriert wurde. Diese Ergebnisse argumentieren, dass die lamin-induzierte Beschlagnahme oder Zurückbehaltung von Gewebe-spezifischen Genen in heterochromatic Fach ist die wahrscheinliche Fahrer des laminopathic Krankheit.