Epstein-Barr-virus rewires host epigenomes zu fahren, Magen-Krebs

Epstein-Barr-virus rewires host epigenomes zu fahren, Magen-Krebs

Das Epstein-Barr-virus (EBV), eine der häufigsten menschlichen Viren, verbunden ist mit etwa 8 bis 10% von Magen—oder Magen—Krebs, die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit. Forscher von der Chiba University in Japan, Duke-NUS Medical School in Singapur und der Agentur für Wissenschaft, Technologie und Forschung (A*STAR)’s Genome Institute of Singapore (GIS) haben ergeben, ein neuartiges Paradigma in der EBV-assoziierten Magen-Krebs, wobei das EBV-Erbgut direkt verändert die host epigenetische Landschaft die Förderung der Aktivierung von proto-onkogenen (Gene, die in normalen Zellen Wachstum, die können mutieren Krebs-verursachenden Genen) und der Tumorentstehung.

Das menschliche Genom ist das vollständige set der menschlichen genetischen information, und das epigenom beschreibt Modifikationen des Genoms, die bestimmen, ob Gene an-oder ausgeschaltet, Wann und wo Sie gebraucht werden. Im Gegensatz zu den genetischen Informationen, das epigenom ist dynamisch und reagiert auf äußere Reize; bestimmte äußere Reize führen kann abnormale DNA-Modifikationen, die wiederum stören die normale Genexpression und dazu beitragen, die Entwicklung einer Krebserkrankung.

Die Forschungsgruppe, geführt von senior-und co-corresponding authors, Dr. Kaneda, Atsushi, Professor an der Graduate School of Medicine der Chiba-Universität, und Dr. Patrick Tan, Professor im Programm in der Krebs-und Stammzellen und Zellbiologie an der Duke-NUS Medical School und Executive Director von GIS, führte eine umfassende Analyse der drei-dimensionalen genomischen Strukturen in den menschlichen Zellen. Diese reichten von Magenkarzinom-Zelllinien, Proben von Patienten, die normale Magen-Epithel-Zellen und EBV-assoziierten Magenkarzinom. Kombiniert mit einer virus-Infektion analysiert, fanden die Forscher abnorm aktiviert genomischen Regionen, die spezifische EBV-positiver Magen Krebs. Experimentelle EBV-Infektion von kultivierten Magen-Zellen reproduziert, die Phänomene der EBV Bindung an diese inaktiv und geschlossen genomische Regionen und Ihre anormale Aktivierung.

„Zellen setzen aktive Zeichen auf genomische Regionen, die für Ihr Verhalten, und nutzen Sie Sie, und inaktive Markierungen auf unnötige genomischen Regionen, die dicht geschlossen und nicht genutzt werden“, erklärt Prof Kaneda. „Machten wir die auffallende Beobachtung, dass starke inaktiv markiert wurden, verloren in bestimmte genomische Regionen, wenn wir infiziert Magen-Zellen mit EBV.“

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass die genetische Enhancer (kurze DNA-Stücke, die helfen sollen, die Gene, Proteine zu bilden) „schweigen“ in der geschlossenen Regionen aktiviert wurden, die von dem virus zu upregulate in der Nähe von Krebs-Genen, die zu der proliferation von Krebszellen. Diese „enhancer “ Befall“ – Modell, wie die Forscher es bezeichnet, zeigt einen neuen Mechanismus der Tumorentstehung, die nicht benötigt genetische Veränderungen, und stattdessen arbeiten durch die Reprogrammierung der epigenetischen Landschaft von menschlichen Zellen zu konvertieren latente Enhancer aus schweigen in einen aktiven Zustand.

Prof Patrick Tan, der auch Mitglied des Singapore Magen-Krebs-Konsortium, bemerkte, „In allen EBV-positiven Magenkrebs-Zellen und primären Magenkrebs Proben von Patienten untersucht, EBV-DNA gebunden, um weitgehend die gleichen genomischen Regionen, die auch zeigten abnormale Aktivierung. Diese Regionen auch geändert von inaktiv zu aktiv Staaten, die durch experimentelle EBV-Infektion.“

Dieser Mechanismus der „enhancer “ Befall“ led, um die Aktivierung der benachbarten proto-Onkogene, die in menschliche Zellen, und es ist wahrscheinlich, um einen Beitrag zu EBV-assoziierten onkogenese in mehreren Krebs-Zell-Typen. Insbesondere fanden die Forscher auch, dass, auch nach Eliminierung der EBV-Genome, die epigenetischen Modifikationen, die induzierte weiterhin bestehen bleiben, was auf eine „hit-and-run“ – Mechanismus, in dem, wenn eine EBV-episome verändert die chromatin-Topologie von menschlichen Zellen, diese veränderten Topologien sind stabil und bleiben auch nach Entfernung des EBV-episome.

Prof Kaneda bekräftigt“, Während 8 bis 10% der Magen-Krebs ist im Zusammenhang mit EBV, wir glauben, dass unsere enhancer-Befall-Modell stellt einen neuen Mechanismus der Krebs mit epigenomik Veränderungen und Virusinfektionen, die relevant sein können, um ein breiteres Spektrum von Krebserkrankungen und damit verbundenen Krankheiten.“