Folliculin Mutationen stören die Einnistung des Embryos: Folliculin Gendefekte sind ebenfalls in einigen Formen der Unfruchtbarkeit, bestimmte Krebsarten und anderen Zell-Wachstums-Störungen

Folliculin Mutationen stören die Einnistung des Embryos: Folliculin Gendefekte sind ebenfalls in einigen Formen der Unfruchtbarkeit, bestimmte Krebsarten und anderen Zell-Wachstums-Störungen

Neue Informationen, die sich auf die genetische Steuerung einer frühen Wendepunkt in der Schwangerschaft. So wie die kleine, sich teilende Zelle Masse, die Blastozyste, reist aus dem Eileiter und lodges in der Wand der Gebärmutter, müssen die Zellen beenden Ihre pre-implantation Zustand und bereit für die post-implantation Entwicklung.

Ausfall von Embryonen für die Einbettung in die Gebärmutterschleimhaut ist eine Hauptursache der menschlichen Unfruchtbarkeit. Viele Schwangerschaften plötzlich nicht mehr in diesem Stadium, oft bevor die Frauen erkennen, dass Sie gezeugt hatte.

Wichtige änderungen im inneren Blastozysten-Zellen sind entscheidend für die Führung der Schwangerschaft erfolgreich durch die implantation der Bühne.

„Aber heute wissen wir wenig über die Gene, die die Kontrolle über diese Zellen während der implantation“, sagte Hannele Ruohola-Baker, professor für Biochemie an der University of Washington School of Medicine und associate director des UW-Medizin-Institut für Stammzellforschung und Regenerative Medizin.

Sie und Julie Mathieu, assistant professor für vergleichende Medizin an der UW School of Medicine entwickelt haben CRISPR-Cas9-gen Bearbeiten-Bildschirm die Untersuchung der Gene, die in der pre – und post-implantation Phasen der embryonalen Entwicklung. Sie arbeitete mit Patrick Paddison, Fred Hutchinson Cancer Research Center Wissenschaftler, die Studien der funktionellen Genomik. Ihre Untersuchung begann mit einer gesamten Genoms CRISPR-Bildschirm für die entsprechenden Gene.

Während viele Gene zu sein schien wichtig, um zu beenden die pre-implantation Zustand, Sie beschlossen, sich zu konzentrieren auf folliculin, oder FLCN. Dieses gen ist bereits vermutet, ein tumor-suppressor.

„Wir fanden, dass, wenn dieses gen fehlt, werden die Zellen in die Blastozyste pflegen Ihre pluripotenten Zustand und kann es nicht lassen, sich in die implantation der Bühne,“ Ruohola-Baker, sagte. Die Ergebnisse sind veröffentlicht im Feb. 7 „Nature Communications“.

„Durch die Verwendung von CRISPR-Cas9 Bearbeiten zu knock-out dieses Gens, sahen wir, dass das gen war nicht notwendig für die Embryonalentwicklung vor der implantation, aber, dass embryonale Stammzellen könnten sich nicht bewegen, in Richtung der post-implantation-Zustand, wenn dieses gen entfernt wird,“ sagte der Forscher.

Die Forscher fanden einen Weg zur Rettung der Blastozyste Zellen aus dieser Unfähigkeit, sich vorwärts zu bewegen in Ihre nächste phase.

Sie Taten dies durch die Hemmung der Wnt-Weg — eine Art von Zelle-signal, aktiv in jeder Filiale von animal kingdom, der regelt, dass die frühe Entwicklung und, später, hält die Gewebe des Körpers. Einer Ihrer Rollen ist zu sagen-Zellen selbst erneuern.

Experimente zeigten, dass Wnt war ein Täter in stymying die Blastozyste Zellen, deren FLCN-gen hatte, klopfte von CRISPR-Bearbeitung, sagte der Forscher.

Die Forscher erklärten auch, dass Patienten, die mit natürlich vorkommenden Mutationen, die in Ihren FLCN-gen, wie diejenigen, die mit Birt-Hogg Dube Syndrom hatte Probleme mit einem bestimmten Transkriptionsfaktor namens TFE3. Transkription Faktoren, die bestimmen, welche Gene eingeschaltet sind, um Proteine zu bilden, und wo und Wann diese Produktion stattfinden kann.

In Zellen mit FLCN Mutationen, die TFE3 Transkriptionsfaktor irrtümlich bleibt im inneren des Zellkerns (der cell-management-center), statt der Position, wo es hingehört. An diesem Punkt in der embryonalen Zeitplan, sollte es in das Cytoplasma der Zelle, die Flüssigkeit und Inhalt zu füllen, die in anderen Bereichen der Zelle.

„Seine Präsenz in den Kern der embryonalen Stammzellen mit dem FLCN mutation ist irgendwie Aktivierung seiner zielgene und die Hemmung der weiteren embryonalen Entwicklung,“ die Forscher angegeben. „Wir vermuten, dass die Aktivierung des Wnt-pathways von TFE3 in der embryonalen Zellen fehlt die FLCN-gen verhindert, dass die Zellen zu verlassen, die Präimplantations-Staat.“

Die Forscher gingen auf zu suchen, der Proteine, der an folliculin. In Zusammenarbeit mit der Entwicklungsbiologie Randall Moon, professor der Pharmakologie an der UW School of Medicine, zeigte das team, dass das protein-komplexe, die folliculin unterschieden sich in der pre – und post-implantation Staaten.

Die Bestandteile dieser Proteine waren ein großer Anhaltspunkt für die möglichen Mechanismen des FLCN-gen bei der implantation übergang, so die Forscher.

Diese Proteine, es stellt sich heraus, sind im Zusammenhang mit dem mTor (mammalian target of rapamycin) Signalweg, Teil der survival-monitoring-system in den Zellen. die mTor-hilft den Zellen, Einblick in eine Vielzahl von Umwelt-cues um Ihre Energie zu verwalten und die Nährstoffe entsprechend. Der mTor-Signalweg ist auch unter Untersuchung in einer Reihe von Krankheiten, einschließlich Typ-2-diabetes, Altern-Erkrankungen und Krebs.

Das ist der Grund, warum das lernen über die genetischen Kontrollen, protein-Interaktionen und Signalwege in der embryonalen Entwicklung und Unfruchtbarkeit könnte auch helfen, enthüllen die Mechanismen von Krankheiten common in later life“.

„Diese Forschung hilft möglicherweise Wissenschaftlern sezieren, die Wege könnten gezielte umkehren Symptome für bestimmte Nieren-Krebs, einige andere Formen von Krebs und sogar einige Erkrankungen der Lunge,“ sagte der Forscher,

Die Stammzell-Linien wurden für diese Studie entwickelt von Carol Ware, professor für vergleichende Medizin an der UW School of Medicine und Direktor der Tom und Sue Ellison Stem Cell Core Facility. Yulian Wang, research assistant professor of computer science and engineering an der UW Paul G. Allen School, führte das Projekt computational biology Aspekte. Feb. 7 Nature Communications paper“, Folliculin regelt mTORC1/2 und WNT-Signalwege in frühen menschlichen begründet,“ bietet eine vollständige Liste der Mitarbeiter für dieses Projekt.