Freigabe Bremsen: Potenziale neuer Methoden für die Duchenne-Muskeldystrophie Therapien

Freigabe Bremsen: Potenziale neuer Methoden für die Duchenne-Muskeldystrophie Therapien

Forscher identifizierten eine Gruppe von kleinen Molekülen, die möglicherweise die Tür öffnen, um die Entwicklung von neuen Therapien für Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), ein als-noch-nicht-Krankheit führt, dass die verheerenden Muskel Schwächung und Verlust. Die Moleküle getestet, die das team von der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania gelockert Unterdrückung eines spezifischen Gens, utrophin, in Maus-Muskelzellen, so dass der Körper zu produzieren mehr protein utrophin, die subbed in für dystrophin, ein protein, dessen fehlen bewirkt, dass DMD. Diese Ergebnisse wurden veröffentlicht in diesem Monat in Wissenschaftliche Berichte.

„Wir versuchen zu finden Therapien, die Sie wieder einem Patienten die Funktion der Muskeln, ohne Rückgriff auf gen-Therapie“, sagte der Studie leitende Autor Tejvir S. Khurana, MD, Ph. D., ein professor der Physiologie und Mitglied der Pennsylvania Muskel-Instituts. „Die Erhöhung der utrophin ist ein wichtiger Schwerpunkt der Muskeldystrophie-Forschung. Während im Idealfall würden wir ersetzen die fehlenden dystrophins bei Patienten, gibt es eine Reihe von technischen und immunologischen Problemen im Zusammenhang mit diesem Ansatz.“

Die Einführung von dystrophin durch die gen-Therapie ist herausfordernd aus zwei Gründen: Erstens, weil das dystrophin-gen extrem groß ist. Es erfordert umfangreiche down-sizing und conversion in micro-dystrophin passen die Adeno-assoziierten viralen Vektoren verwendet, die klinisch für die gen-Therapie. Die zweite Herausforderung ist das Immunsystem. Da den Körper des Patienten nie dystrophin produziert, interpretiert er die neue micro-dystrophin-protein als einem fremden, feindlichen Eindringling und Angriffe, die möglicherweise dazu führen, dass unerwünschte Ereignisse und bewirken keine Vorteile.

„Wir sind ein Ansatz, der versuche zu erhöhen, utrophin-Ebenen im Körper, weil es hat funktionale Merkmale und eine genetische Struktur, ähnlich wie dystrophin. Da der Körper bereits produziert es, das Immunsystem erkennt die Proteine als die körpereigenen und nicht angreifen oder die Zellen, die man auch beim über-ausgedrückt wird,“ sagte Khurana.

Es gab andere versuche, die utrophin-als Ersatz für die dystrophin-mit Drogen, aber diese Methoden konzentrieren sich auf die Förderung utrophin durch die Aktivierung der „Veranstalter“, der Teil eines Gens, die kick-startet den Prozess, der seinen Ausdruck in einer person. Die Metapher zu versuchen, um ein Auto zu bewegen, Khurana sagte, dass dieser Ansatz ist, wie es das drücken das gas-pedal.

Es gibt jedoch auch Mechanismen im Körper, die Begrenzung der expression von Proteinen. Es macht einfach stimulieren mehr utrophin-Produktion ähnlich wie beim drücken eines Fahrzeugs gas-pedal beim treten der Bremse auf: möglicherweise gibt es einige Bewegung, aber nicht viel.

Khurana und sein team, einschließlich ersten Autor Emanuele Loro, Ph. D., ein Physiologie research associate an der Penn Medizin, beschlossen, zu versuchen, einen Ansatz, der ähnlich lösen der FESTSTELLBREMSE. Sie glauben, dass durch die übermacht über die repression, die mit Drogen, würde der Körper natürlich produzieren mehr von utrophin, war es schon machen. Der Prozess wird bezeichnet als „upregulation“, und Sie hoffte, es würde für die Abdeckung des fehlenden dystrophins.

Die Forscher untersuchten eine Sammlung, genannt „Bibliothek“—von verschiedenen kleinen Molekülen in einem utrophin zellulärer assay entwickelt Sie. Durch diese, fanden Sie 27 vielversprechend „trifft.“ Nach der Rangfolge Ihrer Wirksamkeit mit Hilfe eines Algorithmus entwickelten Sie sogenannte Hit-to-Lead-Priorisierung Partitur (H2LPS), 10 Moleküle wurden ausgiebig getestet, die Muskel-Zell-Linien, und die top-scoring-Molekül, trichostatin A (TSA), getestet wurde in einem Maus-Modell für Muskeldystrophie, wo es führte zu deutlichen Verbesserungen in Muskel-Struktur und Funktion.

Mit den Molekülen, die Sie identifiziert, Khurana und sein team, dass Sie haben gefunden die Möglichkeiten der Entwicklung von Therapien zur Behandlung von DMD-Patienten. Die Prüfung ist noch im frühen Anfangsstadium, aber Khurana ist sehr begeistert von den Türen, die diese Entdeckung wird geöffnet.