Maus-Studie zeigt, ‚Chaperon-protein“ schützt vor Autoimmunerkrankungen

Maus-Studie zeigt, 'Chaperon-protein" schützt vor Autoimmunerkrankungen

Wie ein Elternteil von Teenagern auf einer party, Mutter Natur hängt davon ab, chaperone zu halten, die man Ihr Gebühren, Immunsystem, in der Linie, so dass Sie nicht versehentlich angreifen normalen Zellen, Gewebe und Organe in unserem Körper. Eine aktuelle Studie von Johns Hopkins Medicine Forscher hat gezeigt, dass in Mäusen und wahrscheinlich auch Menschen—eine biologische chaperone spielen eine wichtige Rolle im Schutz gegen solche Angriffe, bekannt als autoimmune Reaktionen, die ein Markenzeichen von Krankheiten wie multiple Sklerose, rheumatoide arthritis, systemischer lupus erythematodes und Typ-1-diabetes.

Die Forscher detailliert Ihre Studie in einem Papier veröffentlicht am Feb. 18, 2020, in der Fachzeitschrift PLOS Biology.

„Kurze proteinstücke, bekannt als Peptide, die von Bakterien, Viren und andere Krankheitserreger fungieren als Antigene auszulösen, unser Immunsystem, um die Eindringlinge zu entfernen, ein Prozess, der abhängig von anderen Proteinen handeln und die Interaktion in einer bestimmten Reihenfolge von Ereignissen“, sagt Scheherazade Sadegh-Nasseri, Ph. D., professor der Pathologie an der Johns Hopkins University School of Medicine und leitende Autor des Papiers. „In unserem Maus-Studie, haben wir gezeigt, dass eine spezifische Störung in diesem Regime umleiten kann das Immunsystem sich gegen den gesunden Körper—etwas, das wir glauben, ist auch wahrscheinlich vorkommende in Menschen.“

In Ihrem bemühen, zu identifizieren, das „Chaperon-Störung,“ die Forscher stützten sich auf die Tatsache, dass für die säugetier-Immunsystems eine Reaktion auslösen, Antigenen Peptiden ausgesetzt werden müssen, oder „präsentiert“, um immun-Zellen, den sogenannten T-Lymphozyten oder T-Zellen. Dies ist erreicht, wenn die protein-Fragmente anzuhängen, um ein Molekül namens major histocompatibility complex-II-oder MHC-II, der sitzt auf der Oberfläche von weißen Blutkörperchen, bekannt als ein antigen-Präsentierenden Zelle, oder APC.

Unreife T-Zellen, die biologisch angezogen, um diese präsentierten Antigene, die sogenannten Epitope. Wenn die T-Zelle einen rezeptor auf seiner Oberfläche mit einer Form, entspricht der antigen—ähnlich den Einbau eines Schlüssel ins Schloss—er Riegel auf und löst die T-Zelle Reifung, in das so genannte Helfer-T-Zelle (auch bekannt als CD4-T-Zelle).

Diese Zellen dann tritt die Immunantwort in Gang, die helfen, zu kämpfen, den inneren Krieg gegen ausländische Invasoren durch die Aktivierung der anderen Soldaten Immunität—B-Zellen, Makrophagen und „killer“ T-Zellen zu sezernieren Antikörper, verdauen und zerstören Sie Mikroben und entfernen Sie infizierte Zellen, beziehungsweise.

Einmal aktiviert, das Immunsystem erinnert sich an das antigen für eine schnellere Reaktion auf künftige Angriffe durch die gleichen Erreger.

Zwei Chaperon-Proteine, die in Menschen—TUN und DM—arbeiten zusammen und unterstützen die Präsentation von Antigenen, so dass das Immunsystem richtig feststellt, dass Sie Fremd sind und nicht normale, gesunde Komponenten des Körpers. Während frühere Forschung hat ein gutes Verständnis für die DM-Rolle in diesem Prozess, die Funktion der TUN hat, blieb unklar, bis jetzt.

Um besser zu definieren, TUN und Einbeziehung der Immunität und Autoimmunität, Sadegh-Nasseri und Ihre Kollegen konzentrierten sich auf H2-O, das Chaperon-protein in Mäusen, vergleichbar zu MACHEN im Menschen.

„Basierend auf unseren bisherigen Studien wussten wir, dass DM und TUN, zusammenzuarbeiten, um sicherzustellen, dass die am besten geeigneten Antigen-Epitop ausgewählt ist, binden an MHC-II, so dass für die meisten potenten Anerkennung durch Helfer-T-Zellen“, sagt Doktorand Robin Welsh, wer ist co-lead-Autor der PLOS Biology Papier mit Kollege Nianbin Lied, Ph. D. „Jedoch, das Ausmaß der DO‘ s Beitrag zu dieser Zusammenarbeit, und was passieren würde, wenn es nicht wie vorgesehen funktionieren—wurde auf unbestimmte Zeit geschlossen. So untersuchten wir die Maus-version dieses Prozesses, um Hinweise, was könnte passiert sein in den Menschen.“

In Ihrem ersten experiment, die Forscher extrahierten B-Zellen aus normalen Mäusen und „knockout“ – Mäuse gezüchtet, ohne das gen produziert, dass die H2-O Chaperon-protein. Aus diesen Zellen isolierten Sie Peptide von der Maus-äquivalent von MHC-II, auch bekannt als 1-Ab-Moleküle, und festgestellt, dass die Peptide erholte sich von normalen Mäusen waren stärker Bindemittel, als die der Tiere fehlt H2-O.

„Diese Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass H2-O in den Mäusen, und wahrscheinlich TUN, in den Menschen, kann helfen, wählen Sie die stärker bindenden Peptiden—die, die gezielt als Antigene für die Präsentation, sicherzustellen, dass die Immunantwort ist hochspezifisch,“ Welsh erklärt.

„Darüber hinaus, da die fehlende H2-O-bedeutet schlechte Kontrolle bei der Auswahl der am besten geeigneten Epitope, dies kann sich negativ auf den ‚Lernprozess‘ unreifen T-Zellen werden im thymus, so dass Sie erkennen können, welche Proteine aus sich selbst“, fügt Sie hinzu.

Aufbauend auf diese Erkenntnisse, die die Forscher als Nächstes suchten, um zu sehen, ob die Abwesenheit von H2 O würde stören normalen Helfer-T-Zell-Funktion und eine autoimmune Reaktion hervorrufen. Um dies zu tun, Sie injizierte Kollagen, einem Strukturprotein der Regel verantwortlich für die Wundheilung, in Ihrer normalen und knockout-Mäusen zur Sensibilisierung der Maus Immunsystem zu. Die Forscher fanden heraus, dass ohne H2-O -, collagen-wurde fälschlicherweise vorgestellt als ein antigen.

Mit einem fluoreszierenden marker zu erkennen, die Helfer-T-Zellen und gebrochen-down von Kollagen in den Gelenken der Mäuse fanden die Forscher deutlich höhere Mengen sowohl in der knockouts Vergleich zu den normalen Mäusen. Das war ein Zeichen von immun-Aktivität gegen das Bindegewebe protein—und charakteristisch für Kollagen-induzierte arthritis, oder die CIA, ein Labor induzierten Autoimmun-Krankheit in den Mäusen verwendet, um das Modell der rheumatoiden arthritis des Menschen.

„Das ist ein wichtiger Befund, da die rheumatoide arthritis im Menschen gedacht, die durch einen ähnlichen Mechanismus, wo die Synovialmembran der Gelenke—enthält kollagenen Gewebe—ist falsch angegriffen, als ausländische“, sagt Sadegh-Nasseri.

Schließlich werden die Forscher verwendeten Mäuse, um zu sehen, wenn das fehlen der H2-O kann auch gebunden werden, um experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis oder EAE, ein Labor-induzierte Autoimmunerkrankung, bei Nagetieren, die ähnlich der multiplen Sklerose beim Menschen.

Sowohl normal-als auch H2-O-knockout-Mäuse wurden erste Impfung mit myelin oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG), eine strukturelle Komponente der Myelinscheide umgibt die Nervenzellen, die sowohl Schutz und die Erleichterung der übertragung von elektrischen Impulsen zwischen Gehirn und Körper. Die Forscher wollten MOG zu werden, präsentiert von der 1-Ab-Moleküle, zu bestimmen, wie beide Arten des Immunsystems, mit und ohne H2-O Chaperon, reagieren würde.

Die Forscher erneut verwendet einen fluoreszierenden marker zur Erkennung von Autoimmun-Reaktion, aber dieses mal gegen die Myelinscheide. Wieder, die Knock-out-Mäusen ohne H2-O ergab mehr glühende Spuren von myelin entfernt von den Nerven (einen Prozess bekannt als demyelinisierung) als in den normalen Mäusen. Eine Untersuchung der Gehirn-infiltrierende Immunzellen entnommen aus der knockout-Mäuse zeigte große Anzahl von Helfer-T-Zellen mit einer starken Affinität für MOG. Dies deutet darauf hin, dass das Immunsystem bei diesen Tieren falsch sehe myelin als fremden-und Ziel-Nervenzellen, die für den Angriff.

Durch die Verknüpfung der Abwesenheit eines Schlüssels das Chaperon-protein, H2-O, mit zwei verschiedenen experimentellen Autoimmun-Erkrankungen bei Mäusen, Sadegh-Nasseri, Welsh, Song und Ihre Kollegen sagen diese Punkte, um eine ähnliche Wirkung wie bei Menschen wenn Sie nicht vorhanden ist zu halten das Immunsystem konzentriert sich auf die wahren Invasoren.