Während die Therapien, die nutzen Sie die Kraft des Immunsystems gegen Krebs haben Bemerkenswerte Fortschritte gegen bestimmte Arten von Tumoren, Sie bleiben wirkungslos, die meisten Krebs-Patienten. Eine neue Studie von der Mitte für Immunologie und Entzündliche Erkrankungen (CIID) am Massachusetts General Hospital (MGH) beschreibt eine Methode der Anpassung der regulatorischen T-Zellen, die in der Regel unterdrücken die Immunreaktion in entzündlichen Zellen, die es nicht nur ermöglichen, sondern auch zu intensivieren, eine antitumor-Immunantwort. Ihre Zeitung erhält vorab online Veröffentlichung in Nature.
„Viele Patienten‘ Tumoren reagieren nicht auf immun-Therapien-wie immun-checkpoint-blockade-weil es einen Mangel an bereits bestehenden Entzündung, die erforderlich ist für diesen Therapien zu arbeiten“, sagt Thorsten Mempel, MD, PhD, der MGH CIID, senior-Autor der Natur Papier. „Unsere Studie zeigt, dass neu programmiert Treg-Zellen genau die Art der Entzündung, das fehlt. Tatsächlich fanden wir in Mäusen, die Umprogrammierung tumor-infiltrierende Treg-Zellen zu sezernieren inflammatorische Zytokine macht vorher nicht reagierenden Tumoren sehr empfindlich auf PD-1-blockade.“
Die MGH-Studie konzentriert sich auf die CBM-Komplex-eine große protein-cluster innerhalb von Zellen des Immunsystems, die hilft, regulieren deren Aktivierung, proliferation und Funktion. Die neuere Forschung hat ergeben, eine entscheidende Rolle für die CBM-Komplexes in Lymphozyten-Funktion, und da das löschen eines von drei wichtigen Proteinen, die sogenannten CARMA1, ist bereits bekannt, zur Verringerung der Funktion von Effektor-T-Zellen, die das team untersuchte die Auswirkungen von CARMA1 Löschung auf Treg-Zellen.
Ihre Experimente zeigten, dass die Ausrichtung der CBM-Komplex-entweder durch das löschen eines oder beide Kopien des CARMA1-gen in Treg Zellen oder durch die Behandlung von tumor-tragenden Mäuse mit einem Medikament, das hemmt MALT1, eine andere Komponente des Komplex-verursachte Treg-Zellen sezernieren die immunstimulierenden zytokins interferon-gamma im Tumorgewebe allein. Die Fähigkeit, selektiv zu modulieren die Funktion von Treg in Tumore können, um das Risiko der Autoimmunerkrankung führen würden, sind aus der systemischen Treg-depletion.
CBM-targeting führte zur Entzündung von Tumorgewebe und erhöhte infiltration von zytotoxischen CD8-T-Zellen und Natürliche killer-Zellen. Es ist aber nur reduziert die rate des Tumorwachstums im Maus-Modelle von Melanomen und Darmkrebs, weil die Aktivität dieser Immunzellen wurde noch begrenzt durch die immun-checkpoint-protein PD-1. Jedoch, die Blockierung der Aktivität von PD-1-Antikörper führte zur Beseitigung von Tumoren, die wurde entzündet von anti-CBM-Behandlung.
„Treg-Zellen sind bevorzugt“ auto-reaktive,‘ das heißt, Sie reagieren auf unsere eigenen, „selbst“ Gewebe-Antigene“, erklärt Mempel, associate professor für Medizin an der Harvard Medical School. „Durch Reprogrammierung von Treg-Zellen in tumor-Gewebe, erzeugen wir eine lokale entzündliche Autoimmun-Reaktion, die Primzahlen Tumoren für immun-Therapien. Also anstatt zu versuchen, loszuwerden, von Treg Zellen, die wir jetzt verwenden können, Sie als einen Vermögenswert, den Einsatz Ihrer selbst-Reaktivität zur Behandlung von Krebs.“
Mauro Di Pilato, PhD, research fellow in Dr. Mempel Labor und führen Autor der Studie, fügt hinzu: „Jetzt müssen wir beurteilen, ob und wie dieser Ansatz funktioniert gut bei Menschen wie bei Mäusen und verstehen, warum Treg-Zellen in der tumor-Umgebung, aber nicht an anderer Stelle, umprogrammiert durch eine entsprechende Ausrichtung des CBM-Komplexes. Die Fähigkeit zu Programmieren und Treg-Zellen zur Verbesserung der Patienten-Reaktion auf immun-checkpoint-blockade hat das Potenzial, die Erhöhung der Zahl der Patienten, denen geholfen werden kann mit diesem Ansatz.“