LMU-Virologe Gerd Sutter spricht über die komplexe Aufgabe der Entwicklung eines Impfstoffs gegen das neue coronavirus—und der Ansatz, den er angenommen hat, die bereits getestet wird gegen das Verwandte coronavirus MERS.

Die ganze Welt wartet darauf, dass ein Impfstoff gegen das neue coronavirus. Wie ist Ihre Forschung voran?

Sutter: Wir haben im wesentlichen abgeschlossen, die gen technologische phase der Arbeit, und wir sind nun beim einrichten des ersten tests. Wir werden, zum Beispiel Prüfung der genetischen Stabilität der Viren zu konstruieren, und bestimmen, ob das gewünschte antigen exprimiert wird in seiner natürlichen form, wenn der manipulierte Viren wachsen in Zellkultur. Und wir werden sehen, wie gut die Wachstumsraten der rekombinanten Viren unter diesen Bedingungen.

Wie haben Sie in Angriff genommen das problem?

Sutter: Wir arbeiten auf einem sogenannten Vektor-basierten Impfstoff. Dieser Ansatz beinhaltet das einfügen eines harmlosen segment des genetischen Materials der neuen Corona-Virus in das Genom eines etablierten virus, die angebaut werden können in gut charakterisierten Zellkulturen. Dieses segment der cDNA kodiert die information für die Synthese eines bestimmten proteins, das in der Oberfläche Mantel aus der neuen Corona-Virus. Die Idee ist, dass das Oberflächen-protein sollte in der Lage sein, die induziert eine schützende Immunantwort, und kann daher verwendet werden, das als Grundlage für einen Impfstoff, die induziert eine schützende Immunantwort gegen das neue coronavirus. Wir waren sehr glücklich, dass die Kollegen in China, die uns mit der Genom-Sequenz des neuen virus sehr früh auf. Dies erlaubt es uns, zum ändern der Sequenz, die für SARS-CoV-2 zu machen, geeignet für den Einsatz in unserer virus-Vektor, und sicherzustellen, dass es codiert, und konnte zuverlässig zum gewünschten Ziel-antigen. Die Synthese der modifizierten Gensequenz erfolgte durch ein kommerzielles Unternehmen, das spezialisiert ist für die Aufgabe. Diese DNA-Sequenz wurde dann eingefügt in unser host-virus, um es zu aktivieren, um auszudrücken, das gewünschte protein Produkt. Die vector-system selbst ist gut etabliert und verstanden.

Das ist zweifellos das Ergebnis jahrelanger Grundlagenforschung.

Sutter: ich habe mit diesem MVA-virus als ein immunogen für mehr als 30 Jahre. MVA steht für „Modified Vaccinia Virus Ankara.“ Dies ist eine abgeschwächte virus—wurde in München entwickelt und genehmigt worden ist, wie ein Impfstoff gegen Pocken in Europa, den USA und Kanada. Es bietet uns eine Plattform-Technologie, die ermöglicht es uns, fremdes genetisches material unter der Kontrolle der MVA ‚ s gene expression system.

Die Komponenten des neuen coronavirus sind verwenden Sie?

Sutter: Coronaviren haben Ihren Namen, weil bei der Betrachtung im Elektronenmikroskop, Sie sehen aus, als ob Sie ein halo oder ein corona—, die aus vielen Kopien eines spike-like-protein, das Teil der Oberfläche des virus-Partikels. Wir nutzen diese spike-protein als unser antigen. Das spike-protein ist essentiell für die Replikation des virus. Sie benötigen es zum dock auf der Oberfläche Ihrer Wirtszelle. Dies wiederum bewirkt, dass das virus Fell verschmelzen mit der Plasmamembran der Zielzelle und erlaubt den virus einführen, Ihr Genom in die Zelle. Wir wissen aus unseren eigenen Studien, die auf eine vielfältige Reihe von Coronaviren, die die Immunreaktion provoziert durch diese Oberflächen-protein in der Lage sind, effizient die Blockierung der Infektion von Wirtszellen.

Sie haben bereits viel Erfahrung mit der spike-Proteine der Coronaviren.

Sutter: Das ist wahr. Im Laufe der letzten paar Jahre, wir haben große Fortschritte in der Entwicklung von einem Impfstoff gegen das MERS-coronavirus. Dieser Impfstoff basiert auf genau dem gleichen Konzept, das wir nun gegen das neue coronavirus. Das ist, warum wir glauben, dass diese Strategie ist wahrscheinlich, um erfolgreich zu sein. Wie der neue virus, MERS-virus führt zu schweren Infektionen der Atemwege und der Lunge, und es gab mehrere regionale Ausbrüche dieser Krankheit in den Jahren 2013-2015. Wir haben gezeigt, dass nach Impfung mit dem MERS-antigen, Antikörper werden produziert, die hemmen die Funktion der viralen spikes. Dies wurde eindeutig nachgewiesen und verifiziert in präklinischen Modellen. Und es gibt erste tests bei Menschen.

Was die Studien sagen Sie?

Sutter: Alle Daten, die wir gesammelt haben, die bisher stark behaupten, dass es möglich sein sollte, zu entwickeln, die ein vergleichbarer Impfstoff gegen das neue coronavirus SARS-CoV-2. Die Studien werden durchgeführt, in enger Zusammenarbeit mit den Gruppen, geführt von Marylyn Addo am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf und Stephan Becker von der Universität Marburg. Alle drei Institutionen sind auch verbunden über das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). Lassen Sie mich hier betonen, dass nur sehr wenige Gruppen haben viel Erfahrung mit dem Corona-Virus-spezifischen Impfstoffen in den Menschen. Unsere MERS-Impfstoff ist eine der ersten, die in Menschen getestet werden.

Aber der Impfstoff gegen das MERS-virus kann nicht verwendet werden, gegen das neue coronavirus?

Sutter: Das ist der Fall. Die spike-Proteine der beiden Viren unterscheiden sich zu sehr voneinander.

Und wenn Sie die gene, die codes der für das spike-protein von dem neuen coronavirus, sollte es funktionieren?

Sutter: Das ist unsere Grundannahme. Zu den besten meines Wissens, alle Forscher arbeiten jetzt an Impfstoffkandidaten ausgewählt haben, verwenden Sie die spike-protein als zielantigen.

So haben Sie entwickelt, ein virus, das das Potenzial hat, zum induzieren einer Immunantwort gegen SARS-CoV-2. Was passiert als Nächstes? Wie lange wird es voraussichtlich dauern, um zu produzieren den Impfstoff?

Sutter: Präklinische tests können nun beginnen. In der Regel, solche Prüfungen dauern 12 bis 18 Monate, weil Sie erfordern in der Regel sehr sorgfältige tests am Tiermodell. In der aktuellen situation, diese Phase des Verfahrens ist wahrscheinlich weniger Zeit in Anspruch nehmen als das. Ich bin zuversichtlich, dass die klinischen tests der ersten Impfstoff—Kandidaten-im Menschen—durchgeführt werden kann dieses Jahr. Das Ziel dieser Phase-I-Studien ist die Charakterisierung der Verträglichkeit des Impfstoffs und seine Fähigkeit zur Induktion einer spezifischen Immunantwort.

Es gibt Berichte in den Medien, die Funktion Fotos von Freiwilligen injiziert werden, mit Kandidaten-Impfstoffe.

Sutter: ja, diese tests sind in Seattle. In diesem Fall, eine sogenannte messenger-RNA-basierter Impfstoff verwendet wird, wurde entwickelt von dem amerikanischen biotech-Unternehmen Moderna, in Zusammenarbeit mit den US National Institutes of Health (NIH). Dieser Impfstoff besteht aus einem einzigen synthetischen RNA-Sequenz, dessen protein-Produkt wird erwartet, dass der Auslöser eine direkte Reaktion des Immunsystems auf das virus.

Anscheinend ist diese Substanz noch nicht selbst getestet in Tiermodellen.

Sutter: ich gehe davon aus, dass die präklinischen Daten vorhanden sind, die rechtfertigen, dass Ihre Verwendung beim Menschen. Ich wäre sehr überrascht, sonst, denn das wäre unvereinbar mit einem der zentralen Elemente der erforderlichen Verfahren für die Zulassung neuer Medikamente. Aber ich weiß nicht, wie die Behörden die Behandlung in diesem speziellen Fall. Die NIH hat, räumte jedoch ein, dass Sie auch nach first-in-human-Studien, wird es dauern, bis ein solcher Impfstoff auf den Markt.

Nach Angaben der World Health Organisation (WHO) mehr als 40 Projekte sind bereits im Gange mit dem Ziel der Herstellung eines Impfstoffs gegen SARS-CoV-2.

Sutter: ja, eine Menge Dinge sind jetzt geschehen. Darunter sind auch Projekte, die, wie die unsere, sind inspiriert durch die schützende Wirkung des MERS-Impfung, aber auch andere Vektor-basierte Ansätze sind auch erprobt. Dann gibt es eine ganze Reihe von Projekten, die die Verwendung von Nukleinsäuren, wie jene, die verfolgt Moderna oder von CureVac in Tübingen. An dieser Stelle ist es wichtig, alle verfügbaren Technologien. Wenn Sie mich Fragen vor einem Jahr hätte ich gesagt, dass wir würden uns sehr freuen, wenn es dauerte weniger als 2 bis 3 Jahre, um von der Entdeckung eines neuen virus eine Phase-I-Studie für einen neuen Impfstoff. Nun, wir können wohl damit rechnen, dass ein Jahr oder so ungefähr.

Phase I-Studien sind entworfen, um zu testen, ob der Impfstoff gut vertragen wird und ob es induziert eine entsprechende Immunantwort. Was passiert im nächsten Schritt?

Sutter: Eine Notfall-situation, wie wir Sie jetzt erleben, ist in der Lage dramatisch beschleunigen den Entwicklungsprozess. Dies zeigte sich beispielsweise während der 2013-2014 Ebola-Epidemie. In diesem Fall, ein Kandidat-Impfstoff wurde schnell genehmigt für eine Phase-I-Studie, und der Prozess ging von dort aus zu einer groß angelegten Phase-III-Studie, die es erlaubt, dass Ihre Wirksamkeit beurteilt werden kann, innerhalb von wenig mehr als 18 Monaten. – Auch so, durch die Zeit, die Infektionsrate hatte begonnen zu fallen. Jedoch, betrachtet man die aktuelle situation mit SARS-CoV-2, es muss klar sein, dass der Ausbruch haben, unter Kontrolle gebracht werden, durch andere Mittel als durch eine Impfung—das ist nicht zu leugnen, wie wichtig eine wirksame und breit anwendbare Impfstoff so schnell wie möglich.

Darüber hinaus, seine Entwicklung sollte uns auch helfen, besser vorbereitet zu sein für künftige Fälle?

Sutter: Das ist das erklärte Ziel der Allianzen wie das WHO ‚ s Blueprint-Aktivitäten oder die Koalition für die Epidemie-Vorsorge-Innovationen (CEPI), einem weltweiten Bündnis, das aus öffentlichen Institutionen wie der WHO und der EU-Kommission, Forschungsinstitute, Hersteller von Impfstoffen und privaten Spendern. Die grundlegende Idee ist die Entwicklung struktureller Rahmenbedingungen oder ‚Baupläne‘ für Impfstoffe, die kann schnell repurposed für den Einsatz gegen eine entstehende virale Bedrohung. Unsere MERS-Impfstoff ist ein gutes Beispiel für diese Strategie. Es ist eher bedauerlich, dass—in dieser Phase sollten wir uns konfrontiert mit einer Krankheit X, die durch eine bisher unbekannte Erreger, die hat schnell Verbreitung in aller Welt.

Bisher haben wir keine Erwähnung von Geld in diesem Zusammenhang. Die Entwicklung eines Impfstoffs gegen den neuen Erreger ist ein sehr teures Geschäft. Die Summe von 2 Milliarden US-Dollar wurde bereits erwähnt im Zusammenhang mit der SARS-CoV-2. Ist das eine realistische Schätzung?

Sutter: ja, das Bild ist in der richtigen ballpark. Sicherlich, man muss bereit sein zu investieren Hunderte von Millionen von Dollar in die Entwicklung eines Impfstoffs.

US-Präsident Donald Trump angeblich bot die Firma CureVac in Tübingen eine Milliarde Dollar, um die Entwicklung Ihrer Impfstoff-Kandidat, der ausschließlich für den amerikanischen Markt. Gibt es etwas in ihm?

Sutter: ich weiß nicht, die details. Aber ich erinnere mich an eine ähnliche Reaktion seitens der amerikanischen administration, wenn die Bedrohung des Bioterrorismus zum ersten mal auftrat. Zu dieser Zeit, die amerikanischen Behörden auch Kontakt mit Firmen auf der ganzen Welt entwickelt hatte, die interessante Technologien, die helfen könnten, zur Bekämpfung dieser Bedrohung, und fragte Sie, ob Sie bereit wären, die Arbeit als Subunternehmer für die US-Regierung. Und—soweit ich mich erinnere von der Pocken-Impfung-Programm—diese Angebote sind natürlich im Zusammenhang mit einem „America first“ – Klausel.

Nicht, diese Anreize im wesentlichen unmoralisch?

Sutter: Lassen Sie es mich auf diese Weise in Notsituationen wie der derzeitigen Krise Impfstoff-Entwickler allgemein die Ansicht, dass keine wirksame Produkte sollten für alle zugänglich gemacht werden. CureVac ‚ s auch die Investoren deutlich gemacht.

Ist die CureVac-Ansatz also sehr vielversprechend?

Sutter: das kann ich nicht wirklich beantworten, weil, soweit ich weiß, deren klinische Daten wurden noch nicht veröffentlicht noch nicht. Das grundlegende Konzept der Verwendung von messenger-RNA für die direkte Herstellung von immunogenen Antigenen ist eine elegante. Aber noch haben wir keine Ahnung, wie diese Konstrukte Verhalten sich Menschen, ganz abgesehen von der Qualitätskontrolle Probleme, die möglicherweise kommen im Laufe Ihrer großtechnischen Herstellung. Und selbst wenn die Firma bereits ein fertiges Konstrukt, sinnvolle tests für die Wirksamkeit und Zuverlässigkeit Zeit in Anspruch nehmen. Wir, auf der anderen Seite, können Sie Gebrauch machen von einer bewährten vector-system, das bereits gezeigt werden, kompatibel mit den large-scale-Fertigung. Der Grundaufbau wurde charakterisiert und klinisch getestet—zusammen mit modifizierten Varianten—in über 12.000 Menschen. Wir wissen jetzt, wie immunogen ist das grundlegende Konstrukt ist, und was für Nebenwirkungen es hat. Natürlich, das neue Konstrukt ist spezifisch für das spike-protein von SARS-CoV-2, und die große unbekannte Größe ist, wie das Immunsystem reagieren. Aber auch alle anderen Ansätze, die nun versucht, auch diesem problem konfrontiert.

Als nicht-Experte, ist man geneigt zu sagen, dass es schon so gut wie ein Impfstoff.

Sutter: ist es Aber nicht. Man muss hier Bedenken, dass das, was wir jetzt haben, sind im Labor konstruiert. Wir brauchen noch immer gehen Sie durch die verschiedenen Phasen des standard-Entwicklungsprozess für Impfstoffe. Soweit ich bin besorgt, wir haben nur einen Impfstoff, wenn unser Konstrukt erfolgreich absolviert hat, die Phase-III-Studien, und wir haben grünes Licht von den zuständigen Behörden—in anderen Worten, wenn der Impfstoff bezogen werden können von Apotheken. Ich erkennen, dass in der aktuellen situation ist dies eine Nachricht, die schwer zu kommunizieren. Aber wir müssen ausschließen, alle möglichen Risiken. Die klinischen Untersuchungen sind sehr, sehr wichtig, einfach weil wir testen müssen, den Impfstoff in großen zahlen von Probanden für Experimente, um sicherzustellen, dass wir haben nicht nur ein erträgliches, sondern ein zuverlässiges Mittel zum Schutz gegen eine Infektion mit dem virus.

Öffentliche Erwartungen, dass ein Impfstoff verfügbar sein sollte, eher früher als später nur wachsen kann. Wie Sie als Impfstoff-Entwickler bewältigen diese Art von Druck?

Sutter: Klar, der Druck wird weiter steigen. Trotzdem glaube ich, dass wir auch weiterhin die öffentlichkeit zu informieren und die Tatsache zu unterstreichen, dass es gibt keine Abkürzungen. Die Entwicklung und Erprobung kostet Zeit—aus sehr guten Gründen. Seit 6 Jahren, ich leitete eine Abteilung in der Paul-Ehrlich-Institut, zuständig für die Zulassung von Impfstoffen in Deutschland. Natürlich gibt es Möglichkeiten, den Prozess zu beschleunigen, aber nur innerhalb bestimmter Grenzen. Und ich glaube fest daran, dass es dauert mindestens 12 und vielleicht 18 Monate, um zu produzieren ein Impfstoff, der bereit ist für den Einsatz im großen Maßstab. Nur die Aufgabe kann nicht abgeschlossen werden, schneller als, die.

Viele Politiker haben vorgeschlagen, dass nur die Ankunft eines Impfstoffs können, entbinden uns von der gegenwärtigen situation der sozialen isolation, die dazu bestimmt ist, zu verhindern, dass die Todesfälle von tausenden von Menschen. Was ist deine Antwort auf solche Aussagen.