Blockieren pro-Fibrose Weg vielleicht verbessern Immuntherapie von metastasierendem Brustkrebs

Blockieren pro-Fibrose Weg vielleicht verbessern Immuntherapie von metastasierendem Brustkrebs

Ein Massachusetts General Hospital (MGH) Forscher fanden, dass die übermäßiges Wachstum von Bindegewebe-Fibrose genannt-block kann die Wirksamkeit von Immuntherapien gegen metastasierendem Brustkrebs. Ihr Bericht, veröffentlicht in PNAS findet auch, dass plerixafor, ein Medikament genehmigt zu mobilisieren, Blut-system, die Stammzellen in der Behandlung von Lymphom-und Myelom-Patienten reduzieren können, Fibrose in primären und metastasierenden Brusttumoren und verbessern die Reaktion auf die Immuntherapie im Mausmodell.

„Die Verbesserung der überlebenschancen von Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs bleibt eine bedeutende Herausforderung; und während der Immuntherapie, nutzt die Kraft des Immunsystems gegen Krebs, zeigte einige Versprechen, es bleibt weniger wirksam gegen metastasierendem Brustkrebs,“ sagt Ivy Chen, Ph. D., post-doc in die Edwin L. Steele-Labors für Tumor-Biologie in der MGH-Abteilung der Radioonkologie und Erstautor der PNAS – Bericht. „Während der Fibrose wurde ausführlich untersucht in primären Brust-Tumoren ist wenig bekannt über das Ausmaß von Fibrose und Ihre Rolle in der Immunsuppression bei Patienten mit metastasierendem Läsionen.“

Ein Schwerpunkt der Forschung in der Steele Labs, unter der Regie von Rakesh Jain, Ph. D., senior-Autor von der PNAS – Berichts, wurde das Verständnis, wie körperliche Merkmale von Tumoren behindern kann die Wirksamkeit von Krebstherapien. Vielen Therapie-resistenten Tumoren sind sogenannte desmoplastic—charakterisiert durch eine Wucherung des Bindegewebes, die blockieren können oder auch abzuwehren Krebs-Tötung-T-Zellen bei der Eingabe von Tumoren, sowie die Hemmung der Wirksamkeit von herkömmlichen anti-Krebs-Therapien. Studien, die in anderen Arten von Krebs identifiziert haben, die eine Rolle für die CXCL12/CXCR4-Signalweg bekannt zu regulieren Immunzellen, die im Widerstand zu Immuntherapien.

Bei der Untersuchung dieser potentiell wichtigen Signalweg in der Behandlung von metastasierendem Brustkrebs, die MGH-team Folgendes gefunden:

  • Analyse mit Der Krebs-Genom-Atlas-Datenbank identifiziert, die eine Rolle für CXCL12/CXCR4-Signaltransduktion in der Ausgrenzung von Krebs-Bekämpfung CD8-T-Zellen, die aus menschlichen Brustkrebszellen.
  • Untersuchung von gepaarten Biopsien von primären und metastatischen Tumoren der Brust aus dem gleichen Patienten zeigte sich, dass CXCR4-expression korreliert mit einer hohen Niveaus in desmoplasia und die expression von immunsuppressiven Proteine, die in allen Subtypen von Brustkrebs.
  • Experimente mit der Maus-Modelle von metastasierendem Brustkrebs zeigten, dass plerixafor—hemmt die CXCR4—reduziert in desmoplasia und die expression von profibrotic und immunsuppressiver Gene.
  • Inaktivierung des CXCR4-gen im Maus-Modell gezeigt, dass diese immunsuppressiven Effekte sind abhängig von CXCR4-Signaltransduktion in Fibroblasten, Zellen, die produzieren Fibrose und fördern Immunsuppression.
  • CXCR4-inhibition verbessert die infiltration von T-Zellen in Brustkrebs Metastasen und verringert die Bildung spontaner Metastasen in der Lunge, eine der am häufigsten für die Behandlung von metastasierendem Brustkrebs.
  • CXCR4-blockade sensibilisiert drei Maus-Modelle zu immun-checkpoint-Blocker, eine form der Immuntherapie, hat sich die Behandlung von einer Reihe von Malignomen, aber nicht Brustkrebs.

Insgesamt ist diese Studie war die erste zu zeigen, dass primäre und metastatische Tumoren der Brust sind hoch fibrotischen und identifiziert eine Korrelation zwischen der CXCR4-expression, Fibrose und Immunsuppression in der primären und metastasierendem Brustkrebs. Deutlich, es zeigte sich, dass CXCR4-inhibition erhöht möglicherweise die Wirksamkeit der Immuntherapie bei metastasierendem Brustkrebs.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Fibrose-targeting Drogen, wie plerixafor, möglicherweise in der Lage zu profitieren, Brustkrebs Patienten mit weit fortgeschrittenen, metastasierten Erkrankung.“, sagt Jain, der Koch-Professor der Radioonkologie an der Harvard Medical School – „vor allem, weil nicht alle metastasierendem Brustkrebs reagieren auf die Immuntherapie, CXCR4-inhibition verbessert möglicherweise die Reaktion auf diese Behandlungen durch Verringerung der Fibrose und Immunsuppression. Unsere Befunde liefern die notwendigen Daten und die Begründung für klinische Studien zur überprüfung der Wirksamkeit der Kombination von CXCR4-inhibition mit plerixafor, ein von der FDA zugelassenes Medikament für andere Indikationen, die mit immun-checkpoint-blockade zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs-Patientinnen.“