Forscher identifizieren effektive Wirkstoffkombination gegen uveal Melanomen

Forscher identifizieren effektive Wirkstoffkombination gegen uveal Melanomen

Uveal Melanom ist eine sehr aggressive Art von Melanomen, die sich auf das Auge. Es ist eine seltene Erkrankung und betrifft schätzungsweise 2.500 Menschen in den Vereinigten Staaten jedes Jahr. Allerdings, fast die Hälfte von uveal Melanom-Patienten entwickeln Metastasen, die eine Migration zu einem anderen Teil des Körpers, vor allem der Leber. Die Prognose für Patienten mit metastatischem uveal Melanomen ist sehr schlecht, mit medianen überlebenszeit von nur 17 bis 20 Monaten. Forscher in der Moffitt Cancer Center Donald A. Adam Melanom-und Haut-Krebs „Center of Excellence“ arbeiten, das zu ändern. Sie identifizierten eine neue Kombination von Medikamenten, die wirksam gegen metastatischem uveal Melanom-Zellen in präklinischen Studien. Ihre Ergebnisse wurden veröffentlicht in Clinical Cancer Research.

Die MAPK-protein-Signalweg ist Häufig dereguliert in Melanomen der Haut und uveal melanoma. Medikamente, die den Gegner ein protein namens MEK, welche sich in der MAPK-Signalweg, haben sich deutlich verbessert die Ergebnisse von Patienten mit Melanomen der Haut. Jedoch, eine der letzten klinischen phase-3-Studie, die in uveal Melanomen zeigte, dass Patienten, die mit einem MEK-inhibitor plus Chemotherapie hatte keine Verbesserung im überleben im Vergleich zu jenen Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden.

Viele Patienten mit uveal Melanom entwickelt sich schnell Widerstand gegen MEK-Inhibitoren. Moffitt-Forscher in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern aus der UF Health Cancer Center und Sylvester Comprehensive Cancer Center, wollte feststellen, wie dieser Widerstand entsteht, und identifizieren zusätzliche Medikamente, die verwendet werden könnten, in Kombination mit MEK-Inhibitoren zum Ziel uveal Melanom-Zellen für die Zerstörung.

Das Forscher-team durchgeführt, die Labor-Experimente mit uveal Melanom-Zelllinien und entdeckt, dass die MEK-Inhibitoren blockiert deren Wachstum; jedoch, diese Hemmung war von kurzer Dauer und schließlich den Zelllinien Resistenzen entwickelt und weiter zu wachsen. Die Forscher verwendeten die proteomics-Analyse zu bestimmen, welche Signalwege aktiviert wurden während der MEK-inhibitor Resistenz.

„Wir identifizierten eine Reihe von vermeintlichen Flucht Wege, wurden hochreguliert folgenden MEK-Hemmung, einschließlich der PI3K/AKT signalweges, ROR1/2 und IGF-1R signaling“, erklärt Keiran Smalley, Ph. D., Direktor des Moffitt ‚ s Donald A. Adam Melanom-und Haut-Krebs-Zentrum der Exzellenz. Sie entdeckten auch, dass die Signalisierung durch die YAP-protein trugen zu MEK-inhibitor Resistenz.

Da gibt es keine bekannte Medikamente, die in der Lage sind, um als Ziel AKT und YAP-Signalisierung, die Forscher führten eine Droge Bildschirm von 289 verbindungen zu identifizieren, die das einschränken könnten-die Flucht aus MEK-Hemmung. Die Droge mit dem größten Einfluss über vier verschiedene uveal Melanom-Zelllinien wurden Histon-deacetylase (HDAC) – Hemmer. HDACs regulieren die Ausprägung vieler Gene, die an der Krebsentstehung beteiligt, und mehrere HDAC-Inhibitoren sind derzeit zugelassen zur Behandlung von verschiedenen Arten von Krebs. Die Forscher entdeckten, dass der HDAC-Inhibitoren untersucht, panobinostat wurde das sehr wirksam bei der Blockierung der Entwicklung von Widerstand durch YAP und AKT und die Verbesserung der Wirkung des MEK-Inhibitoren in uveal Melanom-Zelllinien. Darüber hinaus die Kombination der Behandlung mit panobinostat und dem MEK-inhibitor trametinib war wirksamer bei der Verringerung der uveal melanoma tumor growth in mice, als entweder agent allein.