Neues kleines Molekül zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und Dravet-Syndrom

Neues kleines Molekül zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und Dravet-Syndrom

Gladstone-Forscher, in Zusammenarbeit mit Genentech, einem Mitglied der Roche-Gruppe, haben gezeigt, die therapeutische Wirksamkeit eines neuen experimentellen Medikament, das in Maus-Modellen der Alzheimer-Krankheit, und eine seltene genetische form der Epilepsie bekannt als Dravet-Syndrom. Das kleine Molekül erhöht die Aktivität von einer Teilmenge der neurotransmitter (NMDA) – Rezeptoren, die an Synapsen, den Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen. Diese Rezeptoren sind bekannt, die zur Unterstützung der Wahrnehmung und Gedächtnis durch die Verbesserung der Kommunikation zwischen Neuronen. Die neue Forschung zeigt, dass die Steigerung der Aktivität von synaptischen NMDA-Rezeptoren unterstützt die Wiederherstellung der Hirn-Rhythmen zu normalen Muster, und verbessert das Gedächtnis.

„Bisher hatten wir noch nicht die ideale Instrumente zur Verbesserung der synaptischen NMDA-Rezeptoren“, sagte Gladstone Associate Investigator Jorge Palop, Ph. D., senior-Autor der Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Cell Reports. „Nun, die Fähigkeit, gezielt auf diese Rezeptoren eröffnet viele neue Möglichkeiten für die Behandlung von kognitiven Störungen.“

„Dies ist das erste mal, das wir erkundet haben, was diese Art von experimentellen Medikament nicht im Tierversuch“, sagte Jesse Hanson, Wissenschaftler bei Genentech und Blei-Autor der neuen Papier. „Es war sehr erfreulich zu sehen, einen Effekt auf sowohl der elektrischen Aktivität des Gehirns und die Tiere Verhalten.“

Abnormale Aktivität von NMDA-Rezeptoren wurde lange Verwicklung in die neuropsychiatrische, Epilepsie und neurodegenerativen Erkrankungen. Aber die früheren verbindungen für die änderung NMDA-rezeptor-Funktion gearbeitet, die durch die Bindung an alle Subtypen von NMDA-Rezeptoren, und entweder vollständig blockiert die Rezeptoren, oder stellen Sie Sie in einen dauerhaft aktiven Zustand. Forscher haben die Theorie aufgestellt, dass die Modulation der Rezeptoren, nur an aktiven Synapsen kann helfen, die vielfältigen kognitiven Erkrankungen, die durch Potenzierung der synaptischen Funktion und die Erhöhung der neuronalen Kommunikation.

Im Jahr 2016, die Genentech-Forscher zunächst berichteten über die Entwicklung einer neuen Klasse von experimentellen Medikamenten, die selektiv gebunden an einen Subtyp von NMDA-Rezeptoren—diese finden nur an den Synapsen. Das neue Medikament war auch einzigartig, denn anstatt direkt die Aktivierung der Rezeptoren, es verstärkt die Rezeptoren Signale in Erster Linie als Eingriff durch Neurotransmitter, die Chemikalien, die Neuronen verwenden, um miteinander zu kommunizieren.

„Diese verbindungen verbessern natürlich vorkommende Aktivität an den Synapsen, statt drehen Sie die Rezeptoren, über die ganze Zeit,“ sagte Keran Ma, staff scientist bei Gladstone und co-erste Autor des Papiers. „Also, aktive Synapsen werden verstärkt in einer mehr physiologisch relevanter Weise.“

Gladstone und die Genentech-Forscher zusammengetan, um die Wirkung zu testen von einer der neuen, experimentellen Drogen, KÖLN-0723, auf Maus-Modellen der Alzheimer-Krankheit und Dravet Syndrom. In der neuen Studie berichten Sie, dass KÖLN-0723 reduziert, eine Art von Gehirn-Aktivität genannt niederfrequente Schwingungen. Diese Schwingungen auftreten, natürlich auch bei gesunden Menschen, sondern sind mehr im Vordergrund bei der Alzheimer-Krankheit und Dravet Syndrom, und kann in Zusammenhang mit epileptischen Aktivität des Gehirns, die dazu beitragen können zu einer Beeinträchtigung der Wahrnehmung und Gedächtnis-Verlust. Wenn die Forscher behandelten Mäuse zu simulieren, Alzheimer-Krankheit oder Dravet-Syndrom mit KÖLN-0723, niederfrequente Schwingungen Niveau gesehen, in gesunden Kontroll-Mäusen, und die epileptische Aktivität aufgehört.

„Was wir sahen, nach der Behandlung waren die Gehirn-weiten Veränderungen in der neuronalen Aktivität, die shift Gehirn zu einem mehr aktiven Zustand, das erleichtert das lernen und das Gedächtnis“, sagte Palop, der auch ein associate professor für Neurologie an der UC San Francisco.

In der Tat, nach der erkrankten Mäuse wurden behandelt mit dem experimentellen Medikament für mehrere Wochen, führten Sie besser in Lern-und Gedächtnis-tests als unbehandelte Tiere—Sie beide gelernt, schneller und bewahrt Erinnerungen mehr.

Zwei verschiedene Arten von Gehirn-Zellen, interneuronen und exzitatorischen Zellen, die NMDA-Rezeptoren, und zukünftige Studien werden Adresse die Zelle Typ ist verantwortlich für die positiven Effekte des KÖLN-0723.

Bei Genentech, Hanson erklärte auch, dass mehr Forschung ist notwendig, um zu verstehen, wie diese Klasse von experimentellen Medikamenten wirkt sich auf die Funktion des Gehirns. „Für jetzt, wir sind konzentrierte sich auf KÖLN-0723 als recherche-tool um zu erfahren, was passiert, wenn Sie die NMDA-Rezeptoren,“ Hanson sagte. „Dies ist ein mächtiges Werkzeug zum Verständnis sowohl der Grundlagen-Biologie und krankheitsmechanismen.“