Weaponizing Stammzellen im Kampf gegen diabetes

Weaponizing Stammzellen im Kampf gegen diabetes

Es gibt kein Zucker-Beschichtung—diabetes ist die Gestaltung bis zu einer der größten gesundheitlichen Herausforderungen in der modernen Zeit. Nach Angaben der World Health Organization (WHO), eins von elf Personen an diabetes leidet, und die Bedingung war die direkte Ursache von 1,6 Millionen Todesfälle im Jahr 2016, basierend auf den aktuellsten öffentlich verfügbaren Daten. Hat da WER bezeichnet diabetes als eine der vier vorrangigen Bekämpfung nichtübertragbarer Krankheiten (neben Krebs -, Atemwegs-und Herz-Kreislauf-Erkrankungen) behandelt werden, durch die Globale Gesundheits-Behörden.

Näher zu Hause, mehr als 400.000 Singapurer Leben mit der Diagnose diabetes, sagt das Ministerium der Gesundheit. Dies stellt zehn Prozent der lokalen Belastung durch Krankheit. Mittlerweile, eine separate Studie von der National University of Singapore prognostiziert, dass bis zum Jahr 2050, Singapur wäre die Heimat einer Millionen Diabetiker, wenn die derzeitigen trends fortsetzen. Vorsichtig von den schleichenden Folgen der unkontrollierten chronischen Krankheit, Singapurs Gesundheitsminister Gan Kim Yong erklärte einen „Krieg gegen den diabetes“, forderte eine konzertierte nationale Anstrengung zu verhindern, dass Krankheiten auftreten und besser verwalten, die Symptome der Krankheit.

Stamm Zucker Flut

Trotz präsentiert als eine einfache Krankheit, diabetes in der Tat kommt in zahlreichen Formen. Typ-I-diabetes entsteht durch eine Autoimmunreaktion zerstört insulin-produzierenden Zellen, die sogenannten beta-Zellen, die sich in der Bauchspeicheldrüse. Auf der anderen Seite, ist Typ-II-diabetes (T2D) tritt auf, weil Zellen nicht mehr reagieren auf das insulin. Weniger bekannt ist monogenen diabetes—eine seltene form von diabetes wird verursacht durch Mutationen in einem einzigen gen.

„Im Laufe der Zeit jedoch, der Bauchspeicheldrüse beta-Zell-Versagen und beta-Zelle der Tod ist ein gemeinsamer Nenner für alle Arten von diabetes,“, sagte Adrian Teo, ein Principal Investigator bei A*STAR ‚ s Institute of Molecular and Cell Biology (IMCB), hinzufügen, dass, während Fettleibigkeit ist ein wichtiger Faktor, um diabetes in den Westen, der wichtigste Faktor in Asien ist in der Regel der Bauchspeicheldrüse beta-Zell-Versagen. „Obwohl die aktuelle diabetes-Medikamente können helfen, die Kontrolle der Blutzuckerspiegel für längere Zeit, die Sie nicht heilen oder sogar Verbesserung der pankreatischen beta-Zelle Gesundheit.“

Dies ist der Grund, warum Teo ‚ s team sieht Potenzial in der Nutzung der Kraft der Stammzellen zurück zu schlagen, die Geißel des diabetes. Im Gegensatz zu den meisten Körperzellen, Stammzellen haben die Fähigkeit zur selbst-Erneuerung und Differenzierung in eine Vielzahl von Zelltypen, einschließlich der beta-Zellen des Pankreas. Daher Stammzellen verwendet werden könnten, um zu ersetzen die außer Kraft gesetzte beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse von Diabetes-Patienten, die Wiederherstellung Ihrer Produktion des Insulins und der Glukose-Regulierung-Funktionen.

Anstatt verlassen Sie sich auf Embryonen als Quelle von Stammzellen, Teo sieht Erlangung von Blut-Zellen und Fibroblasten—eine Art von Zelle, in die Haut von Diabetes-Patienten, dann Reprogrammierung in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs). Anschließend gen Bearbeitung kann durchgeführt werden, um die richtige diabetes-assoziierten Mutationen oder gen-Varianten in diesen hiPSCs, bevor Sie differenzieren sich in pankreatischen beta-Zellen und transplantierten zurück in den Patienten.

„Diese Methode ermöglicht für die Schaffung eines fast unbegrenzte Versorgung von Pankreas-beta-Zellen für eine zellersatz-Therapie“, sagte Blaise Su Jun Niedrig, letzten Jahr des Ph. D.-student in Teo ‚ s lab. „Weil die Patienten transplantiert werden, die mit Ihren eigenen Zellen, graft Ablehnung ist weniger wahrscheinlich auftreten.“

Einen anderen Modus der Entdeckung

Beyond cell-Ersatz-Therapie, hiPSCs kann auch helfen, Aufschluss über die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen des diabetes. Zum Beispiel, Teo ‚ s research group verwendet hiPSCs von Patienten mit maturity-onset diabetes of the young (MODY)—ein Subtyp des monogenen diabetes—zu verstehen, wie bestimmte gen-Netzwerken, die Kontrolle der Bauchspeicheldrüse und der Leber-Entwicklung. Beide Organe sind von entscheidender Bedeutung für den normalen Glukose-Stoffwechsel.

Die Grundzüge der Versuchsaufbau ist wie folgt: Erstens, die Forscher induzieren hiPSCs von MODY-Patienten zu differenzieren, die in den vorderdarm endoderm und menschlichen Pankreas-Vorläufer—die Teile von menschlichen Embryonen, die schließlich Anlass zu der Bauchspeicheldrüse und der Leber, und dann zu pankreatischen beta-ähnlichen Zellen. Das team vergleicht dann die expression der gene Muster von MODY hiPSC-derived vorderdarm endoderm -, Pankreas-Vorläuferzellen und betalike Zellen, die von normalen Individuen.

Mit diesem Ansatz, Teo ‚ s team entdeckt, dass Mutationen in einem gen namens HNF4A Ergebnis reduziert sich insgesamt die expression von Genen unter Angabe der Bauchspeicheldrüse und der Leber Entwicklung in der MODY-1-Patienten. Wichtig ist, Teo hingewiesen, dass diese Entdeckung nicht möglich gewesen wäre Mausmodell, da Mäuse mit einer mutierten Kopie von HNF4A nicht diabetes zu entwickeln, im Gegensatz zu der situation im Menschen.

„Derzeit gibt es mehr als 14 Formen des MODY, jeweils verursacht durch Mutationen in einem anderen gen (z.B. HNF4A, HNF1A, PAX4 und INS),“ Teo erklärt. „Interessant ist, dass gen-Varianten gefunden, die in vielen dieser MODY-Gene sind im Zusammenhang mit T2D, die häufigste form des diabetes und betrifft etwa 90 Prozent der diabetischen Bevölkerung.“ Die Ergebnisse von MODY-Patienten kann daher relevant sein, um die Pathophysiologie von T2D als gut, Teo Hinzugefügt.

Darüber hinaus durch die Verwendung von hiPSCs als Plattform für genetische screens, Forscher können besser stratify Patienten in verschiedene Behandlungsgruppen. Zur gleichen Zeit, neue Wirkstoff-targets identifiziert werden kann auf der Grundlage solcher screening-Methoden. Dies bringt das ideal der Präzision Medizin für diabetes näher an der Realität—nicht mehr ein one-size-fits-all-Lösung für alle Patienten, aber auch Medikamente werden verschrieben, basierend auf den zugrunde liegenden genetischen Defekten, die einzigartig für jeden Diabetiker.

Süßung den deal

Die Verwendung von hiPSCs in das genetische screening und die Erforschung von Medikamenten für diabetes ist bereits im Gange, in vielen Laboren auf der ganzen Welt. Auf der anderen Seite, ist die Therapie mit hiPSC-Ersatz von Defekten beta-Zellen des Pankreas hat noch einige Wege zu gehen, bevor es sein kann, zugelassen für den Einsatz in den Kliniken.

Low darauf hingewiesen, dass Protokolle für die Differenzierung von hiPSCs in pankreatischen beta-Zellen sind noch nicht zu 100 Prozent effizient, und einige restliche pluripotente Zellen können noch lauern unter differenzierten beta-Zellen des Pankreas. Wenn diese pluripotenten Zellen sind auch transplantiert werden, zusammen mit den beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, Sie könnte in einer Teratom—ein tumor, der könnte zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen, sagte Sie.

Die genaue Funktion von hiPSC-abgeleiteten beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse ist noch nicht vollständig verifiziert, Teo fortgesetzt. „Sie müssen funktionieren wie gutgläubiger Mensch Pankreas-beta-Zellen oder Inselzellen,“ warnte er. „Ansonsten ist der Blutzuckerspiegel des einzelnen wird nicht richtig reguliert, Gesundheitsrisiko.“

Ein weiteres Anliegen liegt bei der Sicherheit von gen-editing-Technologien, wie der beliebte CRISPR/Cas-9-system bei der Korrektur von diabetes-assoziierten gen-Mutationen. Es sei denn, unerwünschten oder unerwarteten off-target-Folgen des CRISPR-vermittelte Genom Bearbeitung ausgeschlossen werden kann, ist der Einsatz von gen-bearbeitet hiPSCs für die Zell-Ersatz-Therapie wird wahrscheinlich begrenzt bleiben, sagte Teo.

Trotz dieser Herausforderungen, Teo ‚ s Gruppe bleibt optimistisch und unbeirrt. „Für hiPSC-basierte Zelltherapie ohne Genom Bearbeitung, derzeit gibt es nur wenige klinische Studien zur weiteren Beurteilung der Fähigkeit dieser hiPSCs Reifen in beta-Zellen des Pankreas und regulieren den Blutzuckerspiegel“, sagte er. „Unser Labor und viele andere in der Welt arbeiten nun an der Optimierung der pankreatischen Differenzierung-Protokoll zur Eliminierung restlicher hiPSCs und verbessern die Funktionalität von hiPSC-abgeleiteten beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, so dass Sie Verhalten sich ähnlich wie bona-fide-insulin-sezernierenden Zellen in den Inselzellen der menschlichen Bauchspeicheldrüse.“